Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Bivirkninger av CGRP-hemmere



Fråga: Lege har en del pasienter som buker CGRP-hemmere og forteller om obstipasjon, dårligere tannhelse, vondt i leddene og negler som sprekker. Er dette noe som ofte er meldt inn som bivirkninger? Hvis ja, er det noe som man kjenner til og hva kommer det av? Er det forskjeller innad i gruppen CGRP-hemmere? Kan det ha noe med interaksjoner å gjøre med andre legemidler (f.eks. samtidig bruk av Sarotex (amitriptylin) eller metoprolol)?

Sammanfattning: Bivirkninger av forskjellige CGRP-hemmere ser ut til å være relativt like, men dette er ikke systematisk undersøkt.

Obstipasjon er en kjent bivirkning av CGRP-hemmere. Mekanismen antas å være hemming av CGRP som er tilstede i tarmen og har motilitetsstimulerende og prosekretorisk effekt. Artralgi har vært rapportert som bivirkning av CGRP-hemmere etter markedsføring. Vi har ikke funnet beskrevet dårligere tannhelse eller negler som sprekker som bivirkninger av CGRP-hemmere.

Det er ikke forventet farmakokinetiske interaksjoner med CGRP-hemmere, men farmakodynamiske interaksjoner er mulig. Man bør være oppmerksom på synergistisk effekt ved samtidig bruk av legemidler som kan gi samme type bivirkninger som CGRP-hemmere.

Svar: RELIS skrev om bivirkninger av CGRP-hemmere (kalsitoningenrelaterte peptid hemmere) i en artikkel i 2021. Det oppgis at det meste av informasjonen kommer fra studier før markedsføring. Beskrevne bivirkninger er her få, og de er relativt like for de tre substansene som er tilgjengelig i Norge (erenumab, fremanezumab og galkanezumab). Bivirkningene inkluderer i hovedsak reaksjoner tilknyttet injeksjonsstedet, obstipasjon og hypersensitivitetsreaksjoner (1).

CGRP-hemmere er relativt nye legemidler til behandling av migrene. Forskjeller på bivirkninger innad i gruppen er ikke systematisk undersøkt.

Meldte bivirkninger på CGRP-hemmere
I WHOs internasjonale bivirkningsdatabase er det per i dag 4291 rapporter på obstipasjon og 1127 på artralgi som har oppstått i forbindelse med behandling med CGRP-hemmere. For artralgi er det 606 rapporter på erenumab, 193 på fremanezumab og 313 på galkanezumab. Det er også noen enkeltstående rapporter relatert til tannhelse eller negler som sprekker (brittle/broken/splitting nails). Rapportene i databasen er spontanrapporter som kommer fra vanlig klinisk bruk av legemidlet. Det er en kjent (stor) underrapportering til dette systemet, og meldingene kan ikke brukes alene til å konkludere om årsakssammenheng eller til å angi frekvens av en bivirkning, siden man ikke kjenner til hvor mange hendelser som ikke er blitt rapportert. Pasientene kan videre ha brukt andre (utløsende) legemidler eller det kan være andre forhold av betydning for hendelsesforløpet (2).

Obstipasjon
Obstipasjon har blitt rapportert som bivirkning av erenumab, fremanezumab og galkanezumab etter markedsføring (3-5). I preparatomtalene til Aimovig (erenumab) og Emgality (galkanezumab) er obstipasjon/forstoppelse oppgitt som en vanlig bivirkning (6,8). Dette er ikke nevnt i preparatomtalen til Ajovy (fremanezumab) (7).

I preparatomtalen til Aimovig (erenumab) er det opplyst at forstoppelsen vanligvis er av mild eller moderat intensitet. I de fleste tilfellene oppsto forstoppelse etter første dose med Aimovig, men pasienter har også fått det senere i behandlingen. I de fleste tilfellene gikk forstoppelsen over innen tre måneder. Etter markedsføring har forstoppelse med alvorlige komplikasjoner blitt rapportert med erenumab. I noen av disse tilfellene var sykehusinnleggelse nødvendig, inkludert tilfeller der kirurgi var nødvendig. Forstoppelse i anamnesen eller samtidig bruk av legemidler som er forbundet med nedsatt gastrointestinal motilitet, kan øke risikoen for mer alvorlig forstoppelse og potensialet for forstoppelsesrelaterte komplikasjoner. Pasienter bør advares om risikoen for forstoppelse og rådes til å oppsøke medisinsk hjelp dersom forstoppelsen ikke går over eller blir verre. Pasienter bør oppsøke medisinsk hjelp umiddelbart dersom de utvikler alvorlig forstoppelse. Forstoppelse bør håndteres raskt og som klinisk hensiktsmessig. Ved alvorlig forstoppelse bør seponering av behandlingen vurderes (6).

CGRP finnes i tillegg til i sentralnervesystemet, også i det kardiovaskulære og gastrointestinale systemet (1). I tarmen er CGRP vist å ha motilitetsstimulerende og prosekretorisk effekt, og hemming av CGRP i tarmen kan dermed forklare at obstipasjon kan oppstå (9).

Vondt i leddene (artralgi)
Leddsmerter eller artralgi er ikke oppgitt som bivirkning i preparatomtalene til Aimovig (erenumab), Ajovy (fremanezumab) eller Emgality (galkanezumab) (6-8). Clinical Pharmacology oppgir at muskelkramper (n= 263), artralgi (n = 173) og myalgi eller muskelskjelettsmerter (n = 121) har vært rapportert som bivirkninger av erenumab etter markedsføring (3). Som nevnt over, finnes rapporter på artralgi i WHO databasen for både erenumab, fremanezumab og galkanezumab (2).

Dårligere tannhelse og negler som sprekker
Vi har ikke funnet beskrevet dårligere tannhelse eller negler som sprekker som bivirkninger av CGRP-hemmere.

CGRP-hemmere og interaksjoner
Erenumab, fremanezumab og galkanezumab er monoklonale antistoffer. Virkningsmekanismen og metabolismevei gir ikke grunn til å mistenke farmakokinetiske interaksjoner med andre legemidler (6-8). Søk i Legemiddelverkets interaksjonsdatabase ga ingen treff (10).

Farmakodynamiske interaksjoner med CGRP-hemmere kan tenkes å forekomme, for eksempel ved samtidig bruk av legemidler som gir samme type bivirkninger. Amitriptylin har antikolinerge egenskaper, og i preparatomtalen til Sarotex er forstoppelse og munntørrhet oppgitt som svært vanlige bivirkninger (11). Ifølge Clinical Pharmacology har munntørrhet (xerostomi) og forstoppelse også vært rapportert for metoprolol (12). Munntørrhet kan øke risiko for karies og tannkjøttbetennelse og dermed gi dårligere tannhelse.

Referenser:
  1. Bakkebø T, Jahnsen Ja. Nye migrenemidler og biverknader. Nor Farmaceut Tidsskr 2021; 129(2):25-6.
  2. Verdens Helseorganisasjon (WHO). Bivirkningsdatabase (Søk: 28. juni 2022).
  3. Clinical Pharmacology database. Erenumab. Elsevier, Inc. https://www.clinicalkey.com/pharmacology/login (Sist oppdatert: 14. mai 2021).
  4. Clinical Pharmacology database. Fremanezumab. Elsevier, Inc. https://www.clinicalkey.com/pharmacology/login (Sist oppdatert: 1. oktober 2021).
  5. Clinical Pharmacology database. Galcanezumab. Elsevier, Inc. https://www.clinicalkey.com/pharmacology/login (Sist oppdatert: 11. desember 2019).
  6. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Aimovig. https://www.legemiddelsok.no/ (Sett: 28. juni 2022).
  7. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Ajovy. https://www.legemiddelsok.no/ (Sett: 28. juni 2022).
  8. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Emgality. https://www.legemiddelsok.no/ (Sett: 28. juni 2022).
  9. Holzer P, Holzer-Petsche U. Constipation caused by anti-calcitonin gene-related peptide migraine therapeutics explained by antagonism of calcitonin gene-related peptide's motor-stimulating and prosecretory function in the intestine. Front Physiol 2022; 12: 820006.
  10. Statens legemiddelverk. Interaksjonssøk. https://www.legemiddelsok.no/sider/Interaksjoner.aspx (Søk: 28. juni 2022).
  11. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Sarotex. https://www.legemiddelsok.no/ (Sett: 28. juni 2022).
  12. Clinical Pharmacology database. Metoprolol. Elsevier, Inc. https://www.clinicalkey.com/pharmacology/login (Sist oppdatert: 23. januar 2022).