Valproinsyre ved kronisk nyresvikt
Fråga: En mann i 60-årene med bipolar affektiv lidelse har brukt Orfiril (valproinsyre) 600 mg x 2 i mer enn 10 år. Før bruk av Orfiril ble litium forsøkt. Han har kronisk nyresvikt, kreatinin 138 og GFR 48. Han har fått vite fra farmasøyt at Orfiril og Burinex (bumetanid) vil kunne øke nyresvikt. Fastlege stiller spørsmål om å endre på Orfiril. Psykiater spør om valproinsyre er nefrotoksisk og om en eventuelt bør redusere dosen hos denne pasienten med nyresvikt? Er lamotrigin en bedre løsning enn valproinsyre med tanke på nyresvikt?
Bruker følgende legemidler:
Albyl-E (acetylsalisylsyre) 75 mg x 1,
lerkanidipin 10 mg x 1,
kandesartan 16 mg,
atovastatin 80 mg,
Kyntheum (brodalumab) inj,
Orfiril (valproinsyre) 600 mg x 2,
Burinex (bumetanid)) 1 mg x 1.
Sammanfattning: Valproinsyre i terapeutisk dose blir ikke ansett for å være nefrotoksisk, og kan som utgangspunkt doseres som vanlig ved GFR > 10 mL/min. Den frie fraksjonen av valproinsyre er farmakologisk aktiv og gir effekt og eventuelle bivirkninger. Ved nyresykdom reduseres proteinbindingen og fri fraksjon øker. Ved nedsatt nyrefunksjon anbefales måling av fri fraksjon (ubundet) valproinsyre, fremfor vanlig serumkonsentrasjonsmåling. I preparatomtalen til Orfiril er nyresvikt, interstitiell nefritt og nedsatt nyrefunksjoner angitt som mulige nyrebivirkninger, og redusert nyrefunksjon (inkludert nyresvikt) er angitt for Burinex. Vi kan ikke se at det fremstår som noe mer gunstig å bruke lamotrigin fremfor valproinsyre ved nyresvikt generelt.
Svar: Valproinsyre Valproinsyre i terapeutisk dose blir ikke ansett for å være nefrotoksisk, og kan i utgangspunktet doseres som vanlig hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon og GFR > 10 mL/min (1-4). (Basert på monitorering kan en dosejustering likevel være aktuelt hos enkelte pasienter).
I preparatomtalen (SPC) til Orfiril står det imidlertid oppført nyresvikt, interstitiell nefritt og nedsatt nyrefunksjon som mulige bivirkninger med ukjent frekvens (1). Databasen Clinical Pharmacology oppgir mulighet for nyreskade som ledd i de sjeldent forekommende bivirkningene DRESS-syndrom (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms) og/eller malignt nevroleptikasyndrom (2). Vi kjenner ikke bakenforliggende årsak til nyresvikten hos den aktuelle pasienten eller om valproinsyre kan ha bidratt som utløsende årsak.
Det er den frie fraksjonen av valproinsyre som er farmakologisk aktiv og gir effekt og eventuelle bivirkninger. (Proteinbundet valproinsyre er å betrakte som en uvirksom transport- og lagringsform av legemidlet). Ved nyresykdom reduseres proteinbindingen av valproinsyre, noe som øker fri fraksjon av (aktivt) legemiddel (5). Ved monitorering hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon anbefaler en derfor gjerne å måle fri fraksjon (ubundet) valproinsyre, fremfor vanlig serumkonsentrasjonsmåling (som ikke vil gi info om andel fri fraksjon) (5).
Valproinsyre metaboliseres og inaktiveres i stor grad i leveren og skilles ut i urin hovedsakelig som glukuronidkonjugater (1-5). Andelen uforandret (aktiv) valproinsyre som skilles ut i urin er lav, og redusert nyrefunksjon vil derfor ikke gi noen stor risiko for akkumulering av aktivt virkestoff (2-4).
Lamotrigin Sett ut fra tilstand med nyresvikt generelt kan vi ikke se at det fremstår som noe mer gunstig å bruke lamotrigin fremfor valproinsyre (2-4). Til forskjell fra valproinsyre blir det for lamotrigin anbefalt å starte med en noe lavere dose (75 %) hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon, og dette gjelder også for pasienter med GFR 20 – 50 mL/min (3).
I likhet med valproinsyre metaboliseres og inaktiveres lamotrigin i stor grad i leveren og skilles ut i urin hovedsakelig som glukuronidkonjugater. Produsenten angir at akkumulering av metabolitter kan forventes, og at forsiktighet bør utøves ved behandling av pasienter med nyresvikt. Selv om hovedmetabolitten 2-N-glukuronidkonjugat er inaktiv, er konsekvensene av en slik akkumulering ukjente (3,7).
Bumetanid I preparatomtalen (SPC) til Burinex (bumetanid) er redusert nyrefunksjon (inkludert nyresvikt) oppført som mulige, mindre vanlige bivirkninger (8). En av indikasjonene for bruk av bumetanid er imidlertid ødem ved nedsatt nyrefunksjon og nyresvikt (8). Det er angitt at bumetanid i utgangspunktet kan doseres som vanlig ved nedsatt nyrefunksjon og nyresvikt, også ved GFR < 10 mL/min (3).
I Clinical Pharmacology presiseres det at bumetanid bør brukes med forsiktighet hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon eller nyresvikt. Bumetanid-indusert hypovolemi kan utløse oliguri og azotemi hos disse pasientene. Enhver markert økning i blodureanitrogen eller serumkreatinin, eller utvikling av oliguri under behandling av pasienter med progressiv nyresykdom, en indikasjon for seponering av behandling med bumetanid (9).
Referenser:- Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Orfiril enterotabletter. https://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 23. februar 2022).
- Clinical Pharmacology database. Valproic acid. Elsevier, Inc. https://www.clinicalkey.com/pharmacology/login (Lest: 12. juli 2022).
- Ashley C, Dunleavy A. The renal drug handbook. 5th ed. 2018: s. 1045. (http://www.medicinainterna.net.pe/sites/default/files/The_Renal_Drug_Handbook_The_Ultimate.pdf)
- Brayfield A, editor. Martindale: The complete drug reference (online). Valproic acid. In: Micromedex® 2.0. https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 16. Mai 2022).
- Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell. G3.2 Tabell: Dosering ved nedsatt nyrefunksjon. Valproat. http://legemiddelhandboka.no/ (Sist endret: 20. januar 2022).
- Basicmedicalkey. https://basicmedicalkey.com/valproic-acid/ (Søk: 12. juli 2022).
- Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Lamotrigin. https://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 09. mars 2022).
- Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Burinex. https://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 01. mars 2019).
- Clinical Pharmacology database. Bumetanide. Elsevier, Inc. https://www.clinicalkey.com/pharmacology/login (Lest: 12. juli 2022).