Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Bivirkningsprofil Neurontin (gabapentin) versus Lyrica (pregabalin).



Fråga: Oppfølgingsspørsmål på mail til sak 15324. Hovedproblemet hos den eldre pasienten er smerter, tolket som betinget av post polio neuropati og Parkinson. Ut fra svaret i RELIS vurdering i sak nr. 15324 vil det være aktuelt å forsøke gabapentin (Neurontin) eller pregabalin (Lyrica) alene. Lege spør om hvilket av disse preparatene har minst alvorlige bivirkninger? Kan man «switche» mellom de to?

Sammanfattning: I sak 15324 svarte vi spørsmålsstilleren følgende: «Den aktuelle pasienten har høyere risiko for respirasjonsdepresjon og død med kombinasjonen Neurontin og Norspan. Hvor stor risiko er med gitte doser og om det er forsvarlig utifra indikasjon, vil være individuelt».

Angående spørsmålet om hvilket legemiddel som har minst bivirkninger av (gabapentin) Neurontin eller (pregabalin) Lyrica mener vi at de ikke skiller seg i vesentlig grad fra hverandre med tanke på bivirkninger. For øvrig har pregabalin en lineær farmakokinetikk som vil gjøre dette legemidlet mer oversiktlig å dosere med tanke på effekt.

Ved kombinasjon med opioider (f.eks buprenorfin) og gabapentin, kan gabapentin eksponering øke vesentlig grunnet redusert renal clearance og redusert tarmmotilitet. Dette kan øke risikoen for bivirkninger. Det er ikke beskrevet tilsvarende økte konsentrasjoner i plasma av pregabalin ved kombinasjon med opiater, men sedasjon, respirasjonsdepresjon og negative effekter ved kardivaskulære lidelser er beskrevet også ved kombinasjonen med pregabalin og opioider.

Pregabalin har rask absorpsjon og er mer potent enn gabapentin og har godkjent indikasjon både for perifere og sentrale nevropatiske smerter.

Muligens har gabapentin bedre effekt ved perifere nevropatiske smerter. Pregabalin oppgis å gi effektiv smertelindring hos enkelte med fibromyalgier. Vi har ikke funnet sterk evidens for denne forskjellen i effekt mellom disse legemidlene.

Vi mener det er lite hensiktsmessig å «switche» mellom legemidlene og vil kunne øke risikoen for seponeringsreaksjoner og vansker med å finne stabile doseringsnivåer.

Svar: Gabapentin (Neurontin)(1)
Neurontin har godkjent markedsføringstillatelse som tilleggsbehandling ved partiell epilepsi og behandling av perifere nevropatiske smerter. Eldre pasienter kan ha behov for dosejustering grunnet nedsatt nyrefunksjon. Alvorlige, livstruende, systemiske overfølsomhetsreaksjoner som legemiddelindusert utslett med eosinofili og systemiske symptomer (DRESS) er rapportert hos pasienter som tar antiepileptika, inkludert gabapentin.. Gabapentin har blitt forbundet med alvorlig respirasjonsdepresjon. Det finnes spontanrapporter og publiserte rapporter om respirasjonsdepresjon, sedasjon og død forbundet med bruk av gabapentin når det tas samtidig med CNS-dempende midler, inkludert opioider. Preparatomtalen understreker at forskrivning med gabapentin og opioider krever særskilt forsiktighet. Pasienter som bruker gabapentin og morfin samtidig kan få økte konsentrasjoner av gabapentin.
I en studie på friske frivillige der 60 mg morfinkapsel med kontrollert frisetting ble gitt 2 timer før en 600 mg kapsel gabapentin, økte gjennomsnittlig AUC for gabapentin med 44 % sammenlignet med gabapentin administrert uten morfin(2,3).Biotilgjengeligheten av gabapentin (andel av absorbert dose) reduseres med økt dose.

Pregabalin (Lyrica)(4)
Lyrica har godkjent markedsføringstillatelse for behandling av perifer og sentral nevropatisk smerte, epilepsi og generalisert angstlidelse. Eldre pasienter kan ha behov for dosejustering grunnet nedsatt nyrefunksjon. Hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon må dosereduksjon foretas i henhold til kreatininclearance. Etter markedsføringstidspunkt er det blitt rapportert om kongestiv hjertesvikt hos noen pasienter som har brukt pregabalin. Disse reaksjonene er hyppigst sett hos eldre pasienter med kardiovaskulære lidelser og som får behandling med pregabalin på en neuropatisk indikasjon. Søvnighet er kjent bivirkning. Pregabalin har blitt forbundet med respirasjonsdepresjon. Etter markedsføring er det rapportert om hendelser relatert til nedsatt funksjon av nedre gastrointestinaltraktus (for eksempel intestinal obstruksjon, paralytisk ileus, forstoppelse), når pregabalin gis samtidig med legemidler som potensielt kan medføre forstoppelse, slik som opioidanalgetika. Forsiktighet bør utvises ved forskrivning av pregabalin ved samtidig bruk med opioider, på grunn av risikoen for økt demping av sentralnervesystemet. Etter markedsføring av pregabalin er det blitt rapportert om kongestiv hjertesvikt hos noen eldre pasienter med kardiovaskulære lidelser. Pregabalin kan potensiere effekten av etanol og lorazepam. Pregabalin absorberes raskt på fastende tilstand. Maksimal plasmakonsentrasjon innen en time. Pregabalin har en lineær farmakokinetikk som kan ha betydning for dosering og effekten. Det er som nevnt over beskrevet interaksjoner mellom pregabalin og opioider med tanke på økt risiko for sedasjon, respirasjonsdepresjon og komplikasjoner med kardiovaskulære lidelser, men det er ikke beskrevet interaksjoner som påvirker plasmakonsentrasjon. For øvrig mener vi det ikke kan utelukkes at en slik kombinasjon også kan øke plasmakonsentrasjonen av pregabalin.

De to legemidlene skiller seg ikke i nevneverdig grad fra hverandre med tanke på bivirkninger, men pregabalin har en lineær farmakokinetikk som kan ha betydning for dosering og effekten. Vi har ikke funnet studier som kan underbygge særlig stor forskjell på effekt mellom de to legemidlene ved behandling av nevropatiske smerter (5).

Bytte/switche mellom pregabalin og gabapentin
Virkningsmekanismen for pregabalin og gabapentin er omtrent lik. Begge legemidlene bindes til a2d subenhet av spenningsregulerte kalsiumkanaler. Gabapentin har en ikke-lineær farmakokinetikk som betyr at legemidlet må doseres med tett oppfølging av klinikk, da biotilgjengeligheten reduseres ved økte doser. Pregabalin har lineær farmakokinetikk hvor dosestyrke og effekt følges ad. Det er ikke blitt observert noen kliniske relevante farmakokinetiske interaksjoner mellom pregabalin og gabapentin selv om pregabalin fortrenger gabapentin fra reseptorene. Ved bruk som behandling for epilepsi anbefaler produsenten for begge legemidlene at de trappes ned over minimum en uke før introduksjon av nytt legemiddel (på grunn av risiko for anfall), men det er usikkert om en slik sakte nedtrapping hos pasienter med nevropatiske smerter er nødvendig. Vi legger ved en uttalelse fra United Kingdom Medicines Information (UKmi) som tilsvarer norske RELIS i England hvor de har sett på noen mindre studier og kasusrapporter hvor man har gått direkte fra gabapentin til pregabalin. Det gjengis også i skrivet fra UKmi en konverteringtabell brukt i Toth-studien(6,7). Vi ser det som lite hensiktsmessig å «switche» frem og tilbake mellom legemidlene både fordi man da vil få vansker med å finne en stabil optimal dosestyrke for pasienten og også økt risiko for seponeringssymptomer.

Post-polio smerter. Smerter ved Parkinson sykdom
Det kan foreligger flere årsaker til post-polio smertetilstander, blant annet artroser, senebetennelser, myalgier og nevropatiske smerter. Ved neuropatiske post-polio smerter kan pregabalin/gabapentin være et mulig farmakologisk behandlingsalternativ. Dersom smertene skyldes artroser eller senebetennnelse bør andre legemidler vurderes(8). Over 80 % av pasientene med Parkinsons sykdom sliter med smerter. Muskel-skjelettsmerter var rapportert hos 70 %, dystoniske smerter 40 %, radikulære-nevropatiske smerter 20 % og sentrale nevropatiske smerter 10 %(9).

Der er svært viktig å få klarlagt hvilken etiologi som ligger bak smertene for å få gjort en god behandling. Det må avklares om hvilke legemidler som skal velges; antiinflammatoriske legemidler, opioider, paracetamol, gabapentin/pregabalin, dopaminerge til Parkinsons pasienter (ved akinesi eller rigiditet forårsaket av utilstrekkelig dopaminerg tilgang eller for høy tilførsel av dopamin hvor man ser dyskinesier og dystonier). Vi vedlegger artikkelen «Management of Pain in Parkinsosn`s Disease» til spørsmålstiller(10). Artikkelen går gjennom bruken av smertestillende legemidler ved Parkinsins sykdom. Det skilles mellom sentrale smerter, nociceptive smerter og nevropatiske smerter. I artikkelen er det også tabeller og en oversiktlig behandlingsalgoritme.

Generelt om smertestilling ved kroniske ikke-kreftrelaterte smerter
Det er avgjørende for et vellykket behandlingsregime at man har avklart om smertene er:
- Nociseptive smerter som skyldes stimulering av smertereseptorer i forbindelse med vevsødeleggelse. Stimuleringen kan være mekanisk eller kjemisk.
- Nevropatiske smerter skyldes skade eller sykdom i nervevev. Det kan være sentrale nevropatiske smertetilstander (hjerneslag, multippel sklerose). Perifere nevropatiske smerter er innklemming av nerver (canalis carpi syndrom, polynevropatier, postherpatisk nevralgi har både sentral og perifere komponenter).
- Idiopatiske smerter er medisinsk uforklarte plager, symptomer og sammensatte symptomlidelser. Eksempler på idiopatiske smerter er fibromyalgi, uspesifikke ryggsmerter/nakkesmerter, uspesifikke muskelsmerter, tensjonshodepine og irritabel tykktarm.

I vår RELIS vurdering 14082 gir vi en mer omfattende vurdering av kronisk smertebehandling(11). Blant annet referer vi til retningslinjen fra Helsedirektoratet, der ikke-medikamentelle tiltak, eventuelt i kombinasjon med ikke-opioidholdige legemidler, angis som den korrekte behandlingen for de aller fleste pasienter med langvarig smerte. Vi foreslår at forslagene til Helsedirektoratet i retningslinjen for ikke-medikamentelle tiltak vurderes av spørsmålstiller videre i oppfølgingen av pasienter med ikke-kreftrelaterte smerter. Helsedirektoratets anbefalinger om behandling av kronisk smerte er på linje med de siste anbefalingene fra National Institute for Health and Care Excellence (NICE). I vår kunnskapsoppdaterings kampanje i 2019 om riktigere opioidbruk (KUPP-2019) understreker vi at nytten av opioider ved langvarige ikke-maligne smerter ikke er dokumentert, og at ikke-farmakologiske tiltak er helt sentrale ved behandling av langvarige ikke-maligne smerter. Ved kronisk primære smerter hvor det ikke forekommer noen underliggende tilstander som forårsaker smertene er fysisk aktivitet og fysioterapi tiltak det som nevnes. Nevropatiske smerter er som regel langvarige. Helsedirektoratets og NICE retningslinjer for ikke-medikamentell behandling av langvarige smerter må alltid benyttes, også når det er nødvendig å gi medikamentell behandling. Hos noen pasienter kan transkutan elektrisk nervestimulering (TENS) eller epidural ryggmargsstimulering/spinal cord stimulation (SCS) være aktuelt. Sistnevnte behandling vurderes ved et tverrfaglig smertesenter på et universitetssykehus. I forhold til nedtrapping, videre oppfølging og behandling av den konkrete pasienten foreslår vi at spørsmålsstiller tar kontakt med Avdeling for smertebehandling ved Oslo universitetssykehus. Vi vedlegger vår vurdering nr 14082 til spørsmålsstiller. Helse Bergen har også en kortfattet fremstilling av kroniske smerter tilgjengelig på nettet(12).

Referenser:
  1. Statens legemiddelverk. Preparatomtale.Gabapentin. https://www.legemiddelsok.no/. Søkt 17.08.2022.
  2. Eckhardt K.Ammon S et al. Anesth Analg. 2000 Jul;91(1):185-91. Søkt 18.08.2022.
  3. Janusmed Interaktioner. Gabapentin-morfin. https://janusmed.se/interaktioner/substance/gabapentin. Søkt 21.08.2022.
  4. Statens legemiddelverk. Preparatomtale.Pregabalin. https://www.legemiddelsok.no/. Søkt 17.08.2022.
  5. Davari M. Amani B et al. Pregabalin and gabapentin in neuropathic pain management after spinal cord injury: a systematic review and meta-analysis. Korean J Pain. 2020 Jan 1;33(1):3-12. Søkt 17.08.2022.
  6. United Kingdom Medicines Information (UKmi). ‘How do you switch between pregabalin and gabapentin for neuropathic pain, and vice versa?’ – SPS - Specialist Pharmacy Service – The first stop for professional medicines advice. Søkt 17.08.2022.
  7. RELIS database 2019; spm.nr. 7576, RELIS Midt-Norge. (www.relis.no). Søkt 17.08.2022.
  8. Polio og senskader. En veileder for polioskadde og fagfolk. 2005. Polio og senskader. En veileder for polioskadde og fagfolk.pdf (helse-bergen.no). Søkt 17.08.2022.
  9. Beiske AG, Loge JH, Rønningen A et al. Pain in Parkinson"s disease: prevalence and characteristics. Pain 2009; 141: 173 – 7. Søkt 17.08.2022.
  10. Buhmann C. Kassubek J et al. Management of Pain in Parkinson's Disease. J Parkinsons Dis. 2020;10(s1):S37-S48. Søkt 17.08.2022.
  11. RELIS database 2021; spm.nr. 14082, RELIS Sør-Øst. (www.relis.no). Søkt 17.08.2022.
  12. Medikamentell behandling ved kroniske smerter. Medikamentell behandling ved kronisk smerte (helse-bergen.no). Søkt 18.08.2022.