Sterke smertestillende og graviditet - oppfølging sak 1534
Fråga: Oppfølgingsspørsmål til RELIS Sør-Østs sak 1534 vedrørende behandling av sterke smerter hos en kvinne i siste trimester av graviditeten. Hun bruker kodein 60 mg kveldstid grunnet sterke bekkensmerter. Spørrer etterlyser eventuelle alternativer da hun er engstelig for at barnet skal fødes med abstinens. Er det f.eks. gunstigere å bruke oksykodon enn kodein med tanke på overgang til foster og metabolisme hos barnet etter fødsel?
Svar: Oppsummering
I det aktuelle tilfellet bruker ikke kvinnen noen stor dose kodein og hun tar legemiddelet kun én gang daglig. Det forventes derfor ikke alvorlige følger for barnet ut i fra denne doseringen. Imidlertid kan vi ikke si med sikkerhet om barnet kan utvikle abstinens etter fødselen eller ikke. Dersom dette skulle inntreffe, kan symptomene behandles.
Bruk av oksykodon eller kodein hos gravide og effekter på barn etter fødsel er lite studert, men av de to alternativene er det mest klinisk erfaring med kvinner som bruker kodein. Blant opioider som gruppe er det imidlertid mest erfaring med bruk av morfin.
Dersom nåværende dosering av kodein 60 mg er tilfredsstillende for kvinnen, synes det ikke å være grunn til å skifte over til et annet opioid. RELIS har tidligere vurdert det til at veksling mellom kodein og et annet opioid som tramadol ikke reduserer en eventuell risiko for abstinensreaksjoner. Dersom kvinnen føler at smertene er underbehandlet, kan også kodeindosen økes. Det kan også vurderes å skifte fra kodein til morfin da det er større klinisk erfaring med bruk av dette opioidet, men det vil også i dette tilfellet være vanskelig å forutsi morfins halveringstid grunnet redusert glukuronideringsevne hos nyfødte. Vi anbefaler at hun diskuterer bruk av smertestillende med behandlende lege.
Begrunnelse
Det vises til den tidligere RELIS-utredningen (1).
Overgang av oksykodon og kodein fra mor til foster
Frem til fødselen vil barnets legemiddelkonsentrasjon være avhengig av morens metabolisme og eliminasjon, og hvordan legemiddelet passerer placenta. Det er kjent at opioider går over placenta, men ved søk i PubMed eller oppslagsverk vedrørende legemidler og graviditet finnes det ingen litteratur om overgangen av kodein eller oksykodon fra mor til foster.
Metabolismen av oksykodon versus kodein hos den nyfødte
Etter fødselen vil barnets serumkonsentrasjon være avhengig av barnets egen metabolisme og utskillelse, i motsetning til under svangerskapet. Redusert glukuronideringsevne i leveren hos nyfødte kan gjøre det vanskelig å forutse halveringstiden til et legemiddel som metaboliseres på denne måten. Det kan også være vanskelig å beregne halveringstiden for legemidler som metaboliseres i leveren av enzymer som er polymorfe (dvs. enzymer som kan forekomme i ulike varianter med ulik effektivitet hos enkelte individer). Mor og barn kan ha ulik genotype når det gjelder disse enzymene, og de kan dermed ha forskjellig effektivitet i metabolismen av ulike legemidler. Mengden av legemiddel som et nyfødt barn har i sin sirkulasjon reduseres desto lenger tid det er mellom mors inntak av legemiddelet og tidspunktet for fødselen.
Kodein metaboliseres i mindre grad til morfin via CYP2D6, hvilket sannsynligvis er årsaken til kodeins smertestillende effekt. Morfin metaboliseres videre via glukuronidering, og redusert glukuronideringsevne hos nyfødte kan medføre vesentlig økt halveringstid av morfin (opptil fire ganger lengre enn hos voksne). Generelt sett er halveringstiden til kodein hos nyfødte ikke kjent (2).
Oksykodon metaboliseres hovedsakelig til noroksykodon (mindre aktiv substans) via CYP3A4, men noe oksykodon metaboliseres også til oksymorfon (aktiv metabolitt, men lav konsentrasjon) via CYP2D6. I en liten studie var halveringstiden for oksykodon gjennomsnittlig 4,4 timer hos nyfødte, men det var stor interindividuell variasjon. Hos voksne er halveringstiden 3-6 timer (2).
Mulighet for abstinensutvikling - i svangerskapet og etter fødselen
Det er generelt vanskelig å overvåke fosterets reaksjoner på seponering av opioider under svangerskapet. I flere studier er nedtrapping av opioider under et svangerskap assosiert med generelt dårligere resultat for fosteret. Etter fødsel er overvåkning og dessuten eventuell behandling av abstinenser mulig. Ved langtidsbruk er det å foretrekke at kvinner bruker opioider frem til fødselen fremfor å seponere under graviditeten (3).
Når det gjelder metadon er det ikke sett noen relasjon mellom mors dose og om det utvikles abstinenser hos barnet (4), men høyere opioiddoser er assosiert med alvorligere manifestasjoner av abstinensreaksjoner (3). Tiden før slike reaksjoner utvikler seg vil være avhengig av halveringstiden til opioider, og for opioider med kort halveringstid (eks. morfin og kodein) kommer reaksjoner raskere (halvannet døgn) enn for opioider med lengre halveringstid. Siden opioidreseptorer er konsentrert i mage-tarmkanalen og sentralnervesystemet, vil symptomer på abstinens være tegn på CNS-irritasjon, autonom overreaktivitet og dysfunksjon i mage-tarmkanalen (4).
Kvinnens bruk av kodein 60 mg daglig vil til sammenlikning tilsvare omtrentlige verdier av morfin på 9 til 18 mg daglig avhengig av om hun bruker kodein regelmessig eller mer sporadisk (5). Hennes daglige kodeindose er dermed relativt lav, men barnet bør likevel observeres etter fødsel med tanke på abstinenssymptomer.
- RELIS database 2012; spm.nr. 1534, RELIS Sør-Øst. (www.relis.no/database)
- RELIS database 2012; spm.nr. 1442, RELIS Sør-Øst. (www.relis.no/database)
- Malek A, Mattison DR. Drugs and medicines in pregnancy: the placental disposition of opioids. Curr Pharm Biotechnol 2011; 12(5): 797-803.
- Bio LL, Siu A et al. Update on the pharmacologic management of neonatal abstinence syndrome. J Perinatol 2011; 31(11): 692-701.
- Calculations in Lexicomp. Opioid agonist conversion. http://www.helsebiblioteket.no/ (04. april 2012).