Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Sikkerhet ved høye doser B6 som behandling av hyperprolaktinemi.



Fråga: En lege kommer med et oppfølgingsspørsmål etter at spørsmålsstiller har lest vurdering: RELIS database 2021; spm.nr. 14520, RELIS Sør-Øst). Legen vurderer bruk av vitamin B6 som additiv behandling for hyperprolaktinemi siden dette ser lovende ut. Legen har tatt kontakt med noen klinikere i Norge men det er ingen som har erfaring med ovennevnte. I artikkelen fra RELIS bruker man 300mg/12 timer i 16 uker. Legen har lest noen artikler som omtaler forekomst av polynevropati og noen andre sjeldne bivirkninger ved bruk av høye doser vitamin B6. -Kan RELIS være behjelpelige med å finne ut mer når det gjelder bivirkninger ved bruk av høye doser vitamin B6? -Hva er i så fall høy/toksisk dose? -Hva er den høyeste dosen som det er trygt å bruke? -Hvor lenge og over hvor lang tid kan man bruke høye doser vitamin B6? -Hva er mekanismen bak og tiltak ved intoksikasjon.

Sammanfattning: Vi påpeker at bivirkninger ved vitamin B6 intoksikasjon ligner på bivirkningene ved vitamin B6 mangel. Informasjon er begrenset angående dosering av høye doser av vitamin B6, men vi vurderer at doser oppimot 1000 mg/dag gir en særlig høy risiko for intoksikasjon med vitamin-B6.

Det fremgår at det foreligger store inter-individuelle forskjeller i sensitivitet overfor pyrodoksin toksisitet. Selv om de fleste tåler doser rundt 200-600mg/dag finnes det individer som får symptomer på perifer nevropati som følge av pyridoksin doser på 20 mg/dag,
Den store inter-individuelle sensitiviteten og manglende retningslinjer gjør at forordnende lege må påse forsvarlig oppfølging for eventuelt å foreta dosereduksjon eller seponere vitamin B6. Det virker som de patologiske forandringene og symptomene hos pasientene går tilbake i de fleste tilfellene ved seponering av vitamin B6.

Svar: Vi har ingen informasjon om hvilken etiologi som har forårsaket pasientens hyperprolaktinemi. Vi går ut ifra at dette ikke dreier seg om en fysiologisk endring i prolaktinnivåene som følge av f.eks svangerskap, stimulering av aerola, stress, fysisk anstrengelse, måltider eller østradiolindusert prolaktinsyntese. Patologiske årsaker som f.eks laktotrope adenomer, redusert dopaminnerg inhibisjon av prolaktinsekresjonen, sykdommer i hypotalamus/hypofyse som interferer med leveringa av dopamin til hypofysen, hypotyreose og nyresvikt må utredes. Vi forutsetter at meget sjeldne maligne tumores (germinalcellesvulster, lymfomer, metastaser, hypofysekarsinom) er utelukket.

Legemidler kan også forårsake hyperprolaktenemi og det må undersøkes. Vi har ingen informasjon hvilke legemidler pasienten eventuelt bruker. Antipsykotika er den vanligste medikamentinduserte årsaken til at serum prolaktinnivåene stiger. Noen antipsykotika er dopamin D2-reseptor antagonister, og de hever serumprolaktin gjennom dopaminrelaterte mekanismer. Antipsykotika blokkerer dopaminreseptorer på de laktotrope cellene. Blant første generasjons antipsykotika er eksempelvis haloperidol oppgitt som et medikament som gir høy risiko for hyperprolaktinemi, mens klorpromazin gir en moderat risiko for økning i prolaktinkonsentrasjonen. For andregenerasjons antipsykotika er det oppgitt at paliperidon og risperidon gir høy risiko for hyperprolaktinemi, mens eksempelvis aripiprazol, klozapin, kvetiapin og lurasidon gir lav risiko for hyperprolaktinemi. Metoklopramid gir også høy risiko for hyperprolaktinemi. Serum prolaktin konsentrasjonen øker i løpet av noen timer etter administrering av legemidlet, og normaliseres innen to til fire dager etter seponering. Blant nyere antipsykotika er det sett at amisulprid gir hyperprolaktinemi hos 89 % av pasientene som behandles med dette(1,2).

Vi har heller ingen opplysninger om hvilke symptomer pasienten har. Symptomene på hyperprolaktinemi kan være nevrologiske symptomer (hodepine, synsforstyrrelser) som følge av et forstørret laktotropt adenom i hypofysen, funn med hypogonadisme, galaktore eller luteal dysfunksjon hos kvinner (som kan gjøre det vanskelig å bli gravid).

Legemidler som redusere prolaktinproduksjonen
Dopaminagonister reduserer prolaktinsekresjonen. Dopamin agonister har flere kjente bivirkninger som for eksempel impulskontroll-lidelser og hyperseksualitet. Dopamin agonisten kabergolin stimulerer direkte dopaminrespetorene, mens dopaminantagonister (antipsykotika) blokkerer reseptorene. Hos kvinner med hypogonadisme grunnet hyperprolaktinemi (inkludert antipsykotikaindusert) er østradiol og progestin behandling nevnt i UpToDate. Denne behandlingen må gjøres etter en vurdering av mulige adenomer. Hos menn med hyperprolaktinemi som har ført til hypogonadisme og som ikke tolererer dopaminagonister (det vil i dette tilfellet si pasienter som bruker antipsykotika), kan behandling med testosteron eller humant chorion gonadotropin (hCG) vurderes(3).

I en artikkel publisert i Frontiers in Psychiatry i 2021 er sikkerhet og effekt av vitamin B6 behandling ved antipsykotikaindusert hyperprolaktinemi (AIHP) beskrevet. Studien er randomisert dobbeltblindet med en kontroll gruppe som fikk aripiprazol og en intervensjonsgruppe som fikk vitamin B6. Etter 16 ukers behandling med vitamin B6 var reduksjon av serum prolaktinnivåene i intervensjonsgruppen 68.1 %, mens det i aripiprazolgruppen var en reduksjon på 37,4 %. De fire første ukene hadde begge gruppene lik reduksjon, deretter flatet effekten av aripiprazol ut, mens den reduserende effekten av vitamin B6 fortsatte. Det var noen pasienter som falt ut av studien på grunn av symptomforverring, men vi vurderer likevel funnene tilknyttet behandling AIHP med vitamin B6 som interessante(4). En eldre studie fra 1979 publisert i Journal of Endocrinological Investigation ble publisert på nytt i Springer Link i april 2014. I studien ble det sett på effekten av vitamin B6 på serumkonsentrasjonen av hypofyse hormoner både hos normale personer og hos de med patologiske tilstander. Vi forstår studien slik at dopaminantagonister kan ha effekter på hypofysens produksjon av prolaktin slik at serumsnivåene øker, men at vitamin B6 kan aktivere hypotalamisk aromatisk-L-aminoacid-dekarboksylase som øker dopamin konsentrasjonen hos normale personer og derved redusere prolaktin-nivåene(5).

Mulige mekanisme bak bivirkninger ved høye doser vitamin B6. Informasjon om pasient rapporter og studier på dosestyrker av vitamin B6 med tanke på perifere nevropatier
Vitamin B6 indusert nevropati er kjent fra litteraturen. En mulig mekanisme bak nevropatien er en hemming av pyridoxal kinase og en påfølgende forstyrret GABA nevrotransmisjon som leder til en eksitotoksisitet, nevrodegenerasjon og som til slutt ender i en perifer nevropati(6). Kliniske nevrologiske symptomer er parestesier, hyperestesier, bensmerter, nedsatt muskelstyrke, nummenhet, fasikulasjoner og bortfall av senereflekser. Pyridoxal 5`phosphate (PLP) er den bioaktive formen av vitamin B6. Paradoksalt er de vanligste symptomene ved vitamin B6 intoksikasjon sammenlignbare med symptomene ved vitamin B6 mangel(7). Flere legemidler interagerer med vitamin B6. Høye doser med pyridoksin kan senke serumsnivåene av phenytoin og phenobarbital. Serum pyridoksin nivåer er normalt sett < 30µg/L. Det er viktig å vurdere differensial diagnoser ved mistanke om perifer nevropati som følge av vitamin B6 intoksikasjon. Differensialdiagnoser kan være; Vitamin B6-mangel, diabetes mellitus, autoimmune sykdommer, kronisk lever sykdom, HIV/AIDS, hypotyroidisme, Lyme sykdom, lymfom, monoklonal gammopati, syfilis, porfyri, legemidler og toksiner.

Det er ikke fastslått hva som er laveste dose og korteste behandlingsvarighet for å fremkalle perifere nevropatier. Noen isolerte pasientrapporter beskriver nevropatier hos pasienter som har brukt pyrodoksin doser under 500mg/dag, samtidig som pyrodoksin intoksisitet ved disse dosene ikke støttes av kontrollerte studier. Svært mange kontrollerte studier viste at pyrodoksin doser mellom 100-500 mg/dag var godt tolererte, mens varigheten av behandlingen muligens var for kort til å kunne vurdere nevrologiske effekter(8). Andre studier viste at pyroksidin med doser 200-500 mg/dag brukt over flere år ikke førte til nevrologiske symptomer(9,10). Det må påpekes at disse studiene ikke var randomiserte og eller placebokontrollerte. Det er rapporter på pasienter som har utviklet sensorisk nevropati med doser på 24-40 mg/dag hvor det var sett gjenopprettet normaltilstand etter seponering. En artikkel publisert i Europe PMC fra 2020 konkluderer med at pasienter som over lang tid bruker dosestyrker > 250mg/ dag opplever symptomer med perifer nevropati, dermatoser, fotosensitivitet, svimmelhet og kvalme, i tillegg til ataksi og dysestesi(11).

Vi kan ikke ut ifra disse pasientrapportene konkludere med en bestemt øvre grense for dosestyrken for vitamin B6, og den informasjonen vi har funnet antyder en viss inter-individuell forskjell i sensitivitet overfor pyrodoksin toksisitet. En eldre studie fra Nederland fra 2005 oppgir at vitamin B6 doser på 1000 mg forårsaker nevropatier og nevner at det også foreligger pasientrapporter på intoksikasjons reaksjoner ved inntak på 200mg/daglig. Det oppgis at FDA har satt øvre sikkerhets grense til 100 mg/daglig(12).En studie viser at pyroksidin induserte celledød på en konsentrasjonsavhengig måte(13).

RELIS database 2021; spm.nr. 14520, RELIS Sør-Øst
Spørsmålsstiller referer til vår sak 14520 RELIS Sør-Øst. Vi tar utgangspunkt i en artikkel publisert i Frontiers in Psychiatry fra 2021 hvor sikkerhet og effekt av vitamin B6 behandling ved antipsykotikaindusert hyperprolaktinemi (AIHP) er beskrevet(14 ). Studien var en dobbeltblindet randomisert studie fra 1.august 2018 til 31.juli 2020. Studien hadde 200 inkluderte pasienter, og i studien ble det administrert vitamin B6 p.o 600 mg/12 timer eller Aripiprazol 10 mg/dag.

Sammenlignet med Aripiprazol var vitamin B6 mer effektiv for å redusere prolaktinnivåene. Pasientene i studien hadde i utgangspunktet en behandlingsresistent schizophreni og hadde fått antipsykotikaindusert hyperprolaktinemi (AIHP) som følge av antipsykotika behandling. Av disse pasientene hadde de som ble behandlet med vitamin B6 mindre bivirkninger enn de som ble behandlet med Aripiprazol. I studien fremkommer det ikke noen pasienter med symptomer på perifer nevropati.

Referenser:
  1. RELIS database 2021; spm.nr. 14520, RELIS Sør-Øst. (www.relis.no). Søkt 02.11.2022.
  2. Snyder P.Cooper D et al. Causes of hyperprolactinemia. Topic 6626 Version 25.0. In: UpToDate. https://www.helsebiblioteket.no/. Søkt 30.10.2021. Mol Cell Endocrinol. 1982 Mar;25(3):277-94.
  3. Snyder P.Cooper D et al. Magement of hyperprolactinemia. Topic 6630 Version 32.0 In: UpToDate. https://www.helsebiblioteket.no/. Søkt 30.10.2021. Mol Cell Endocrinol. 1982 Mar;25(3):277-94.
  4. Zhuo C.Xu Y et al. Safety and Efficacy of High-Dose Vitamin B6 as an Adjunctive Treatment for Antipsychotic-Induced Hyperprolactinemia in Male Patients With Treatment-Resistant Schizophrenia. Front Psychiatry. 2021 Aug 26; 12:681418. Safety and Efficacy of High-Dose Vitamin B6 as an Adjunctive Treatment for Antipsychotic-Induced Hyperprolactinemia in Male Patients With Treatment-Resistant Schizophrenia PubMed (nih.gov).
  5. Bigazzi.Ferraro S et al. Effect of vitamin B6 on the serum concentration of pituitary hormones in normal humans and under pathologic conditions. Journal of Endocrinological Investigation volume 2, pages117–124 (1979). 04 April 2014 Springer Link. Effect of vitamin B6 on the serum concentration of pituitary hormones in normal humans and under pathologic conditions | SpringerLink.
  6. Hadstein F. Vrolijk M. Vitamin B-6-Induced Neuropathy: Exploring the Mechanisms of Pyridoxine Toxicity. Adv Nutr. 2021 Oct 1; 12(5):1911-1929. Søkt 02.11.202,
  7. Albin RL, Albers JW, Greenberg HS, Townsend JB, Lynn RB, Burke JM, Alessi AG. Acute sensory neuropathy-neuronopathy from pyridoxine overdose. Neurology. 1987 Nov;37(11):1729-32.
  8. EFSA Scientific Committee on Food; Scientific Panel on Dietetic Products, Nutrition and Allergies; Tolerable Upper Intake Levels for vitamins and minerals. EFSA J 2006.
  9. Mitwalli A, Blair G, Oreopoulos DG. Safety of intermediate doses of pyridoxine. Can Med Assoc J 1984; 131:14. Søkt 02.11.2022.
  10. Mpofu C, Alani SM, Whitehouse C, Fowler B, Wraith JE. No sensory neuropathy during pyridoxine treatment in homocystinuria. Arch Dis Child 1991; 66:1081–2. Søkt 02.11.2022.
  11. Hemminger A. Wills B. Vitamin B6 Toxicity. Study Guide from StatPearls Publishing, Treasure Island (FL), 03 Mar 2020. Vitamin B6 Toxicity - Abstract - Europe PMC. Søkt 02.11.2022.
  12. Katan M. How much vitamin B6 is toxic? Ned Tijdschr Geneeskd. 2005 Nov 12;149(46):2545-6. Søkt 02.11.2022.
  13. Vrolijk MF, Opperhuizen A, Jansen EHJM, Hageman GJ, Bast A, Haenen GRMM. The vitamin B6 paradox: Supplementation with high concentrations of pyridoxine leads to decreased vitamin B6 function. Toxicol In Vitro. 2017 Oct;44:206-212.
  14. Chuanjun Z. Yong X. Safety and Efficacy of High-Dose Vitamin B6 as an Adjunctive Treatment for Antipsychotic-Induced Hyperprolactinemia in Male Patients With Treatment-Resistant Schizophrenia. Front Psychiatry. 2021 Aug 26; 12:681418. Søkt 02.11.2022.