Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Seponering av fremanezumab (Ajovy) før svangerskap



Fråga: Lege har pasient som bruker fremanezymab (Ajovy) som forebyggende behandling mot migrene. Legen har lest på Nasjonalt kompetansetjeneste for hodepine sin side at pasienten bør seponere CGRP-hemmer 5 måneder for ev. planlegging av svangerskap. Samtidig er legen kjent med at det fra dyreforsøk ikke er funnet reproduksjonstoksiske effekter. Legen spør om det finnes andre begrunnelser for å seponere fremanezumab 5 måneder før svangerskap enn legemidlets lange halveringstid?

Svar: VURDERING
Du har rett i at anbefalingen om seponering av fremanezumab (Ajovy) 5 måneder før planlegging av graviditet er basert på halveringstiden på ca 30 dager. Dersom man vil unngå enhver eksponering for fremanezumab i svangerskapet må legemiddelet seponeres 5 måneder før graviditet. Man regner med at et legemiddel med 1. ordens metabolisme, som er tilfellet for fremanezumab og de aller fleste legemidler, er helt ute av kroppen etter 5 halveringstider.

Flere kilder anbefaler at fremanezumab generelt ikke bør benyttes i svangerskapet. Dette er basert på at det foreløpig finnes svært lite informasjon om bruk av fremanezumab i svangerskapet og at kunnskap om konsekvenser for foster og svangerskapsforløpet dermed er mangelfull.

Vi mener likevel det må kunne gjøres en individuell nytte-risikovurdering. Hos kvinner med invalidiserende migrene, og der CGRP-hemmere som fremanezumab er eneste effektive forebyggende behandlingsalternativ, mener vi likevel at en nytte-risikovurdering kan tale for bruk kortere tid enn 5 måneder før planlagt svangerskap, og eventuelt frem til et erkjent svangerskap og i noen få tilfeller gjennom svangerskapet. I slike tilfeller må kvinnen få informasjon om mangelfull dokumentasjon på sikkerhet.

Ved erkjent svangerskap anbefaler vi at fremanezumab seponeres. Dersom en kvinne bruker legemiddelet fram til erkjent svangerskap, vil fosteret bli eksponert i avtakende grad i første halvdel av svangerskapet (gitt at svangerskapet blir erkjent tidlig i 1. trimester). Cirka en måned etter siste injeksjon vil konsentrasjonen være halvert, to måneder etter siste injeksjon vil konsentrasjonen være 25 %, tre måneder etter vil konsentrasjonen være 12,5 % etc. De to første månedene etter siste injeksjon er således konsentrasjonen i mors blod høyest. Vi vet at IgG-antistoffer som fremanezumab (se under) først begynner å passere placenta fra 2. trimester, dermed vil man ved en seponering tidlig i 1. trimester ha ingen eller lav eksponering av foster fram til starten av 2. trimester, et tidspunkt da konsentrasjonen i mors blod altså er betydelig lavere enn initial konsentrasjon.

BAKGRUNN
Dokumentasjon
Dokumentasjon på bruk av fremanezumab og de øvrige CGRP-hemmerne (erenumab og galkanezumab) under graviditet er svært begrenset. Dyrestudier tyder, som du skriver, imidlertid ikke på negativ fosterpåvirkning. En anerkjent svensk kilde oppgir at dersom en kvinne blir eksponert for fremanezumab i tidlig graviditet er den eventuelle risikoøkningen så liten at det ikke er grunn til engstelse (2-4).

I kliniske studier før markedsføring ble 15 tilfeller med eksponering for fremanezumab under svangerskap rapportert. Produsenten oppgir at det ikke ble funnet en assosiasjon mellom bruk av fremanezumab og svangerskapskomplikasjoner og at dyrestudier på rotter og kanin ikke indikerer direkte eller indirekte skadelige effekter på fertilitet, foster eller svangerskapsforløp (5). Resultater fra dyreforsøk kan som oftest ikke direkte overføres til mennesker, men gir en pekepinn. Produsenten samler nå inn data om fremanezumab i graviditet (www.tevamigrainepregnancyregistry.com), og det vil på sikt etableres en database som vil kunne gi mer informasjon i fremtiden.

I en analyse basert på spontanrapporterte tilfeller til Verdens helseorganisasjons (WHOs) bivirkningsdatabase, ble det funnet til sammen 94 rapporter på mistenkte bivirkninger ved bruk av CGRP-antagonister under svangerskap og amming. Av disse gjaldt 85 bruk under svangerskap og 5 bruk i forkant av svangerskap. Det ble ikke identifisert spesifikke mønstre av fødselsdefekter eller toksisitet hos mor, eller observert økning i antall rapporter på spontanabort (sammenliknet med antallet rapporterte spontanaborter blant kvinner i fertil alder i databasen som helhet). Forfatterne understreker at det her dreier seg om et begrenset antall rapporter, og at det er nødvendig med flere studier før man kan vurdere sikkerheten ved bruk av CRGP-antagonister hos gravide. (4).

Fremanezumab er et monoklonalt IgG-antistoff og passerer placenta
Fremanezumab er et monoklonalt IgG-antistoff som blokkerer frisettingen av calcitonin gen-relatert peptid (CGRP). Siden fremanezumab er et IgG-antistoff kan det passere over placenta via spesifikk transport for IgG. Denne mekanismen trer i kraft fremfor alt i andre og tredje trimester (6).

CGRP-hemmere kan potensielt være involvert i blodtrykksreguleringen under svangerskapet og ha betydning for blodtilførsel til morkaken. Lave nivåer av CGRP er vist å være assosiert med pre-eklampsi. Det er ikke kjent om bruk av fremanezumab har ført til dette men det er rapportert enkeltstående tilfeller blant det fåtall kvinner som har blitt behandlet med galkanezumab og erenumab (2, 7)

Alternativer til CGRP-hemmere
Dersom det er mulig for kvinnen å benytte et annet legemiddel enn fremanezumab som forebyggende behandling mot migreneanfall, er det foretrukne legemiddelet hos gravide som trenger slik behandling propranolol. Vi legger til at for mange kvinner bedres migrenen i svangerskapet (8).

Referenser:
  1. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Ajovy. https://www.legemiddelsok.no/
  2. Källén K, Winbladh B. Janusmed fosterpåverkan. Fremanezumab. https://www.janusinfo.se/beslutsstod/janusmedfosterpaverkan/ (Sist oppdatert: 28. september 2021).
  3. Källén K, Winbladh B. Janusmed fosterpåverkan. Erenumab. https://www.janusinfo.se/beslutsstod/janusmedfosterpaverkan/ (Sist oppdatert: 21. oktober 2022).
  4. Källén K, Winbladh B. Janusmed fosterpåverkan. Galkanezumab. https://www.janusinfo.se/beslutsstod/janusmedfosterpaverkan/ (Sist oppdatert: 28. september 2021).
  5. European Medicines Agency (EMA). Ajovy: Assessment report. https.//www.ema.europa.eu/ (Sist oppdatert: 17. april 2019)
  6. Palmeira P, Quinello C, Silveira-Lessa AL, Zago CA, Carneiro-Sampaio M. IgG placental transfer in healthy and pathological pregnancies. Clin Dev Immunol. 2012;2012:985646.
  7. Noseda R, Bedussi F, Gobbi C, Zecca C, Ceschi A. Safety profile of erenumab, galcanezumab and fremanezumab in pregnancy and lactation: Analysis of the WHO pharmacovigilance database. Cephalalgia. 2021;41(7):789-798. doi:10.1177/0333102420983292
  8. KUPP - Kunnskapsbaserte oppdateringsvisitter. Riktigere bruk av legemidler mot migrene. https://legemidler.no/kampanjer/