Frågedatum: 2023-01-26

RELIS database 2023; id.nr. 15910, RELIS Sør-Øst

Lamotrigin som antidepressiva ved Bipolar-I.

Fråga: En legespesialist spør om lamotrigin kan kombineres med lithionit (Litium) for redusere depressive episoder hos en pasient med bipolar lidelse type I. Pasienten behandles med adekvat dose av Litium, i tillegg aripiprazol(Abilify) mot manikomponenten og bupropion (Wellbutrin) mot depresjonskomponenten. Det er ønskelig med ytterligere stabilisering av depressive episoder. Vi har samtalet med psykiateren som behandler pasienten. Det vurderes ikke som risiko for suicidalitet. Det oppgis av Litium er velregulert innenfor referanseverdier. Nåværende legemidler: Lithionit (Litium) 83 mg (12 mmol) x 2.Aripiprazol (Abilify) 5 mg x 1.Bupropion (Wellbutrin) depot 300mg x 1. Ved behov legemidler:Kvetiapin (Seroquel).

Sammanfattning: Risikoen for bivirkninger av legemidlene må vurderes. De kliniske symptomene som foreligger hos pasienten må vurderes oppimot muligheten for at symptomene kan være følge av legemidlene eller bivirkninger av disse. Videre må compliance og serumsverdier vurderes jevnlig.

Interaksjonen mellom Wellbutrin og Abilify vil kun øke Abilify eksposisjonen signifikant. Legen har bestemt å trappe ned Wellbutrin og seponere denne slik at man da unngår denne interaksjonen.

Vi ser også at det er en klinisk signifikant interaksjon mellom kvetiapin (Seroquel) og aripiprazol (Abilify) mtp på QTc-forlengelse. Denne risikoen må følges opp med jevnlig monitorering med EKG og elektrolyttmålinger. Videre ser vi at aripiprazol har svært høy affinitet til reseptorene og er en partiell agonist mens kvetiapin er en dopaminantagonist men med laver affinitet. Det er mulig det er lite hensiktmessig å bruke disse legemidlene i kombinasjon.

Helsedirektoratets anbefaling som behandling av pasienter med bipolare lidelser type I med depressive episoder er kvetiapin eventuelt i kombinasjon med Litium.

Vi anbefaler at legen gjør en ny vurdering av kvetiapin med tanke på dosejusteringer og optimalisering av bruken av dette legemidlet. Det er også nevnt at kvetiapin har hatt god effekt ved søvnproblemer hos pasienten.

Vi mener det er lite hensiktsmessig å legge til lamotrigin til det nåværende behandlingsregimet mtp. på økt risiko for interaksjoner og bivirkninger og forholdet til liten dokumentert nytte av en slik behandling.

Svar: Generelt om behandling av bipolar lidelse
Helsedirektoratets retningslinjer i kapittel 4.6 omtaler legemiddelfri behandling av bipolare lidelser(1). Det er dokumentert av psykologisk behandling og psykoeduktiv behandling sammen med legemiddelbehandling er bedre enn farmakologisk behandling alene. Vi omtaler ikke dette behandlingsfeltet da det ligger utenfor vårt mandatområde. Retningslinjen understreker at få personer blir varig symptomfrie av behandlingen med legemidler og at ikke alle har effekt av dem. Mindre enn halvparten av pasientene med bipolar lidelse følger opp medikamentell behandling slik den var ment. Det er hevdet at Litium er mye mer effektivt i kliniske studier enn i klinisk praksis. Kompliance er et sentralt punkt. Det finnes ingen randomiserte kontrollerte studier som kan si sikkert om verdien av å bruke mer enn to legemidler for å forebygge nye episoder. Videre er det godt dokumentert at mange pasienter ikke har tilstrekkelig forebyggende effekt av å to legemidler. Polyfarmasi øker sjansen for bivirkninger og interaksjoner. Litium har dokumentert effekt på reduksjon av suicid over lengre tids bruk. Ved akutt fare suicidalitet bør en derfor sørge for at litium blir oppbevart og utlevert på en forsvarlig måte da legemidler er svært toksisk ved overdose. Ved depresjoner hos pasienter med bipolar lidelse har kvetiapin godt dokumentert effekt både ved type I og II. Det er påvist bedre effekt ved depresjon enn placebo, paroksetin og Litium hos voksne. Olanzapin har også vist dokumentert effekt og kombinasjonen av olanzapin og fluoksetin har vist bedre effekt på depresjoner ved bipolar lidelse enn placebo, olanzapin alene og lamotrigin (se kapittel 5.3.1 i retningslinjen). I to store studier ble det konkludert med at aripiprazol ikke var bedre enn placebo. I fem store placebokontrollerte studier ble lamotrigin undersøkt og legemidlet var ikke bedre enn placebo i noen av studiene, men en metaanalyse viser likevel en viss effekt av lamotrigin, framfor alt ved mer alvorlige bipolare depresjoner. I andre studier fant man dårligere effekt av lamotrigin enn av kombinasjonen av olanzapin og fluoksetin. Dokumentasjonen for at antidepressiva har effekt ved bipolare depresjoner oppgir Helsedirektoratet som ufullstendig. Det foreligger ikke gode randomiserte placekontrollerte studier på en slik effekt. Bruk av ECT ligger utenfor vårt mandatområde.

Helsedirektoratets anbefaling for behandling av depresjon ved bipolar lidelse er følgende:
-Akutte depressive episoder ved type I:
Førstevalg: Kvetiapin
Andrevalg: Lamotrigin eller kombinasjon av et antimanisk legemiddel (litium, valproat, karbamazepin eller antipsykotika) og et antidepressiva, eller Litium, eller Kvetiapin kombinert med Litium.


-Akutte depressive episoder ved type II:
Førstevalg: Kvetiapin.
Andrevalg: Olanzapin og fluoksetin, eller lamotrigin eller litium.

Vi ser da at kombinasjonen Litium og kvetiapin(Seroquel) er anbefalt hos Helsedirektoratet for den beskrevne situasjonen for den aktuelle pasienten. Det er oppgitt at pasienten bruke kvetiapin ved behov ved søvnproblemer i mindre doser. Det er mulig behandlingen av kvetiapin bør optimaliseres for å gi bedre antidepressiv effekt.

I UpToDate anbefales kvetiapin eller lurasidon som førstevalg behandling av depresjon ved bipolar lidelse type I. Andrevalg er bl.a Olanzapin i kombinasjon med fluoksetin, valproat monoterapi eller litium pluss valproat eller lamotrigin. Tredjevalg er monoterapi med lamotrigin, litium eller olanzapin m.fl(2).

Legemiddelgjennomgang og aktuelle bivirkninger
-Litium: Har en stabiliserende effekt og virker profylaktisk ved maniske og depressive faser i manisk depressiv sykdom. Legemidlet er terapeutisk i maniske tilstander. Det foreligger kontraindikasjon ved bruk ved alvorlig nyresykdom, sykdom som kan øke risikoen for eksisterende nyreskader, forstyrrelser i elektrolytt og væskebalanse. Litium har et smalt terapeutisk vindu (se preparatomtalen). Store mengder kaffe, te eller andre matvarer med innhold av xantin kan føre til økt utskillelse av litium. Vi vurderer det som viktig at man gjør jevnlige serumskonsentrasjonsmålinger både pga faren for overdosering, men også for vurdering om compliance eller lave verdier som resultat av overdreven væsketilførsel. Det er flere vanlige bivirkninger av legemidlet som kan påvirke pasientens allmenntilstand og opplevelse av velvære f.eks hypotyreoidisme (doserelatert) dette kan gi en opplevelse av nedstemthet og fatique som kan tolkes som en depressiv tilstand, ikke-toksisk struma, diare, kvalme, appetittløhet, forvirring og somnolens m.fl(3).
-Aripiprazol (Abilify): Legemidlet har godkjent indikasjon som behandling for moderat til alvorlig manisk episode ved bipolar I lidelse og for forebygging av tilbakefall med nye maniske episoder hos voksne. Det er antydet at aripiprazols effekt ved schizofreni og bipolar I lidelse er mediert via en kombinasjon av partiell agonisme for dopamin D2- og serotonin 5-HT1A-reseptorer og antagonisme for serotonin 5-HT2A-reseptorer. Legemidlet har vist seg effektivt ved doser mellom 15 og 30 mg(4). Vanlige bivirkninger er vektøkning, hyperglykemi, angst, insomni, uro, angst og risiko for diabetes ved bruk av Abilify. Depresjon er oppgitt som mindre vanlig i preparatomtalen.
-Bupropion(Wellbutrin): Indisert for behandling av depressive episoder. Wellbutrin er assosiert med doserelatert risiko for krampeanfall. Vanlige bivirkninger er anoreksi, insomni, agitasjon og angst(5).
-Kvetiapin (Seroquel): Er indisert som behandling av moderate til alvorlige maniske episoder ved bipolar lidelse, til depressive episoder ved bipolar lidelse, til forebygging av tilbakefall av maniske eller depressive episoder hos pasienter med bipolar lidelse som tidligere har respondert på behandling med kvetiapin. Kvetiapin og den aktive humane plasmametabolitten, norkvetiapin, interagerer med et vidt spektrum av nevrotransmitterreseptorer. Kvetiapin og norkvetiapin har affinitet til serotonin- (5HT2) og dopamin D1- og D2-reseptorer i hjernen. Det er denne kombinasjonen av reseptorantagonisme med høyere selektivitet for 5HT2-reseptorer i forhold til D2-reseptorer som anses å bidra til de kliniske antipsykotiske egenskaper og tilbøyeligheten for få ekstrapyramidale bivirkninger (EPS) av kvetiapin sammenlignet med konvensjonelle antipsykotika. Vanlige bivirkninger beskrevet i prepatatomtalen er økt blodglukose, uvanlige drømmer, suicidale tanker og mild asteni(6).
-Lamotrigin (Lamictal): Er indisert som behandling for bipolar lidelse med forebygging av depressive episoder. I preparatomtalen er det advart mot alvorlige utslett f.eks livstruende Stevens Johnson syndrom. Det er oppgitt at aggresjon og irritabilitet er vanlige bivirkninger, hodepine, søvninghet, kvalme(6).

Interaksjoner
Vi har gjort interaksjonssøk hvor det fremkommer følgende interaksjoner:
-Aripiprazol (Abilify) og bupropion (Wellbutrin) har interaksjoner som kan ha kliniske signifikante effekter som krever dosejusteringer eller eventuelt seponering. Wellbutrin er en sterk hemmer av CYP2D6 dette kan føre til 4-5 ganger økning av Abilify, fordi Abilify er substrat for CYP2D6. Ved samtidig bruk av disse legemidlene må man vurdere å redusere dosering av Abilify til halvparten. Vi har drøftet dette med legen som vil starte nedtrapping av Wellbutrin.
-Kvetiapin (Seroquel) kan øke risikoen for QTc-forlengelse når den gis i kombinasjon med aripiprazol (Abilify) samt gir kombinasjonen en additiv CNS dempning. Ved kombinasjon av disse legemidlene må pasientens monitoreres med EKG jevnlig, elektrolytt forstyrrelser må monitoreres og økt sedativ effekt av kombinasjonen må vurderes. Seroquel gir synergistisk additiv toksisitet med Litium med økt risiko for QTc-forlengelse, encefalisk syndrom (lignende nevroleptika syndrom)(8)

Tilfeller av malignt nevroleptikasyndrom er rapportert etter samtidig bruk av både antipsykotika og Litium (2). Ved samtidig bruk av Litium og antidepressiva, spesielt SSRI (f.eks. fluoksetin, fluvoksamin) og venlafaksin, er det rapportert serotonergt syndrom. Hyperglykemi, polydipsi, polyuri, polyfagi og slapphet ved bruk av Abilify kan påvirke serumverdiene av Litium (2). Wellbutrin gir økt risiko for kramper. Man bør derfor være oppmerksom på faktorer som disponerer for kramper f.eks legemidler som senker krampetendens antipsykotika, antidepressiva, steroider og antihistaminer m.fl (4). I preparatomtalen for Wellbutrin under avsnittet for «Advarsler og forsiktighetsregler» påpekes følgende: Det er generelt antatt (selv om det ikke er klarlagt i kontrollerte studier) at behandling av slike episoder med et antidepressivum alene, kan øke sannsynligheten for å fremskynde en blandet(”mixed”)/manisk episode hos pasienter med risiko for bipolar lidelse.

1. Helsedirektoratet. Nasjonal fagleg retningslinje for utgreiing og behandling av bipolare lidingar. https://www.helsedirektoratet.no/retningslinjer/. Søkt 25.01.2023.
2. SheltonR. Bobo W et al. Bipolar major depression in adults: Choosing treatment. Topic 15267 Version 44.0. UpToDate. https://www.helsebiblioteket.no/. Søkt 25.01.2023.
3. Statens legemiddelverk. Preparatomtale. Litium. https://www.legemiddelsok.no/. Søkt 25.01.2023.
4. Statens legemiddelverk. Preparatomtale. Abilify. https://www.legemiddelsok.no/. Søkt 25.01.2023.
5. Statens legemiddelverk. Preparatomtale. Wellbutrin. https://www.legemiddelsok.no/. Søkt 25.01.2023.
6. Statens legemiddelverk. Preparatomtale. Lamictal. https://www.legemiddelsok.no/. Søkt 25.01.2023.
7. Statens legemiddelverk. Preparatomtale. Seroquel. https://www.legemiddelsok.no/. Søkt 25.01.2023.
8. Clinical Pharmacology database. Litium. Abilify.Wellbutrin.Lamictal.Seroquel. Elsevier, Inc. https://www.clinicalkey.com/pharmacology/login. Søkt 25.01.2023.