Frågedatum: 2023-02-09

RELIS database 2023; id.nr. 15965, RELIS Sør-Øst

Langtidseffekter av Circadin

Fråga: Spørsmålet gjelder en voksen pasient med paranoid schizofreni. Pasienten er stabil for psykoselidelsen, bruker risperidon (Risperdal consta) 37,5mg hver 14. dag. Pasienten får økt stemmehøring når han sover dårlig. Har i flere år brukt melatonin (Circadin) tbl. 2mg hver kveld for å sove og ønsker å fortsette med det, opplever god effekt av den. Han bruker i tillegg semaglutid (Ozempic) for vektreduksjon, tran og multivitamin. Legens spørsmål er om man bør finne noe annet for å sikre søvnen, eller om han kan fortsette med melatonin (Circadin) i årene fremover, dvs. hva vet man om eventuelle langtidseffekter/-bivirkninger av preparatet eller andre kompliserende forhold ved bruk av legemidlet?

Sammanfattning: Langtidsbehandling med melatonin (Circadin) ut over 13 uker og til pasienter under 55 år er utenfor godkjent indikasjon. Behandlende lege har full anledning til å gjøre en slik forordning, men påtar seg et særlig ansvar å følge opp pasienten mtp. eventuelle bivirkninger og effekt av legemidlet. Vi mener det er et godt grunnlag for forordningen.

Selv om det er et mangelfullt evidensgrunnlag for langtidsbruk av melatonin (Circadin) i forhold til forskningsbasert data, så foreligger det erfaring med lang tids bruk av preparatet både som legemiddel i Europa/USA og som kosttilskudd i USA. Dette uten at det foreligger rapporter som gir grunnlag for å advare mot en lengre tids bruk ved anbefalte dosestyrke, og under forutsetning at det er et velbegrunnet behov for langtidsbehandling. Man må kunne si at kunnskapsgrunnlaget for den kliniske bruken er relativt godt selv om det forskningsbaserte grunnlaget for langtidseffekter er sparsomt.

Vi ønsker også å understreke at de farmakologiske alternativene for behandling av insomni etter vår vurdering alle har dårligere bivirkningsprofiler og større fare for komplikasjoner ved langvarig behandling sammenlignet med melatonin.

Svar: Circadin
Melatonin finnes i depotform i legemidlet Circadin. I preparatomtalen er det oppgitt at denne formen har indikasjoner for kortvarig behandling (tretten uker) som monoterapi ved primær insomnia hos pasienter som er 55 år og eldre. Aktiviteten til melatonin ved MT1-, MT2- og MT3-reseptorene antas å bidra til de søvnfremmende egenskapene, da disse reseptorene (hovedsakelig MT1 og MT2) er involvert i reguleringen av døgnrytme og søvnregulering(1). Dette betyr at forordning til yngre pasienter og lengre behandling gjøres på off label forordning (utenfor godkjent indikasjon). I slike tilfeller må man alltid gjøre en vurdering av nytte og risiko forholdet.
Risiko for bivirkninger ved bruk av melatonin(Circadin) i forhold til andre hypnotika, mulige interaksjoner eller andre kompliserende forhold ved melatoninbruk
Det foreligger tre hovedgrupper av hypnotika: Benzodiazepiner, benzodiazepinlignende preparater og melatoninpreparater. I tillegg finnes andre legemidler som noen ganger brukes mot insomni som: antidepressiva (Tolvon, Remeron, Surmontil, Sarotex), antihistaminer (Zonat, Vallergan, Phnergan) og antipsykotika (Zyprexa, Seroquel, Nozinan m.fl).

I databasen UpToDate anbefales det å ikke bruke benzodiazepiner til pasienter med innsovningsvansker, og dette samsvarer med norske retningslinjer. Ikke-medikamentell behandling anbefales som førstevalg, og benzodiazepiner skal vanligvis ikke velges. Medikamentelt oppgis melatonin eller en orexin reseptor antagonist (ikke i bruk i Norge) som alternativer(2). Det foreligger svært mange hyppige og kompliserende bivirkninger ved langvarig bruk av benzodiazepiner: hangover, toleranseutvikling, avhengighet, misbruk og hukommelsesproblemer.

Antihistaminer har antikolinerge effekter, og de bør blant annet ikke brukes ved astma, ved glaukom, i kombinasjon med MAO-hemmere, sammen med SSRI`er og makrolider m.fl(3). På bakgrunn av dette er melatonin et veldig relevant alternativ ved langvarig behandling av insomni. Melatonin er, som tidligere nevnt, kun indisert som kortvarig behandling for søvnvansker (i 13 uker). I forhold til advarsler i preparatomtalen til melatonin nevnes det kun at legemidlet kan føre til tretthet.

Melatonin induserer CYP3A4. Risperidon som pasienten bruker, metaboliseres hovedsakelig via CYP2D6 og i mindre grad via CYP3A4(4). Det er ikke oppgitt at det foreligger interaksjoner mellom melatonin og risperidon i Clinical Pharmacology eller i Micromedex. Melatonin metaboliseres av CYP1A-enzymer, og bør ikke brukes sammen med fluvoksamin som øker melatonin nivået betraktelig. Noe som skjer grunnet hemming av CYP1A2 og CYP2C19. Melatonin bør heller ikke kombineres med benzodiazepiner eller alkohol. Det er ikke angitt vanlige bivirkninger av legemidlet utover tretthet (1). Vi mener Circadin har en bedre risikoprofil en andre legemidler som kan benyttes for insomni.

Betraktninger omkring forhold som kan påvirke langvarig bruk av melatonin. Studier om langtidsbruk
Ved langtidsbruk foreligger det riktignok ikke store studier på bruk av melatonin hos voksne. Melatonin er registrert som legemiddel i Norge, og det har vært i bruk over lengre i tid uten at det er rapport problemer rundt langvarig bruk. I USA hvor melatonin er registrert som kosttilskudd har vi heller ikke funnet noen rapporter om skadelige følger av bruken. I USA har melatonin vært brukt i svært mye høyere doser enn det som anbefales her i Norge.

Melatonin syntetiseres fysiologisk i kroppen fra aminosyren tryptofan via serotonin til melatonin i epifysen. Melatonin er fettløselig og passerer blod-hjernebarrieren lett, inaktiveres i leveren og utskilles i urin og feces. Melatonin MT1 og MT2 reseptorer er svært utsatt for desensitivisering, og deres aktivitet reduseres betraktelig etter å ha blitt eksponert for unormale konsentrasjoner av hormonet(5). Grunnet desensitivisering av MT1 og MT2 reseptorene anbefaler vi ikke unormale eller høye konsentrasjoner av melatonin slik bruk som kosttilskudd kan indikere.

I RELIS-utredning fra 2018 (saksnr 9865) skriver vi at grensen på 13 uker som er oppgitt i preparatomtalen ikke er begrunnet i sikkerhetsstudier. Sammenliknet med de medikamentgruppene som er nevnt ovenfor, framstår melatonin depot (Circadin) som et preparatet man generelt forventer vesentlig færre bivirkninger av enn annen legemiddel-behandling av insomni(6). Spørsmålsstiller bekrefter at dette også gjelder for den aktuelle pasienten. Det beskrives god effekt av legemidlet og det er ikke beskrevet noen bivirkninger. Videre er indikasjonen for bruk velbegrunnet.

Melatonin er forskrevet innenfor mange forskjellige spesialiteter både i spesialisthelsetjenesten og i primærhelsetjenesten. British Medical Journal (BMJ) har gjort en gjennomgang og revidert bruken av melatonin. Av 774 pasienter hadde 35 % brukt melatonin i 1 til 2 år, 34% i 3 til 5 år og 17 pasienter hadde brukt mealtonin i 9 år. I forordningspraksisen var det generelt mangel på kliniske vurderinger av bruken mtp. effekt, doser og varighet av behandlingen. I 60 % av tilfellene skyldtes dette at pasientene ikke kom til avtalte konsultasjoner. Forfatterne er kritiske til at melatonin forskrives uten jevnlige revurderinger av behandlingen. Videre utrykker de skepsis til at 6, 4 % brukte andre sederende legemidler i tillegg(7). I gjennomgangen fra BMJ gjort av melatonin er det ikke bemerket noe om komplikasjoner eller bivirkninger ved langtidsbruk.

I artikkelen «A review of sleep disorders and melatonin» publisert i Neurological research og i PubMed i 2017 konkluderes det med at eksogen melatonin er godt tolerert og har ingen åpenbare kort- eller langtidsbivirkninger. Videre hevdes det at legemidlet synkroniserer de circadiske rytmene (6).

I en ekspertuttalelse om legemidlets sikkerhet publisert i 2022 i PubMed oppgir forfatterne at selv om den rapporterte frekvensen av mulige bivirkninger relatert til langtidsbruk av melatonin er lav med få klinisk signifikante bivirkningshendelser, foreligger det en knapphet av data fra dobbel blindete placebokontrollerte randomiserte studier. Forfatterne sier videre at ideelt skulle man hatt data fra store veletablerte databaser for å ha evidens med god kvalitet for langtidsbruk(8). Vi slutter oss til dette ideelle ønsket om et bedre evidensgrunnlag for langtidsbruk av melatonin.

For øvrig mener vi det er viktig å gjøre en helhetlig vurdering av selve problemstillingen. Dvs. å vurdere hvor sterkt behovet for behandling med legemidler er. I dette konkrete tilfellet mener vi at det er et godt grunnlag for å behandle med legemidler. Videre er det viktig å vurdere hvilke eventuelle alternativer som foreligger i forhold til melatonin. I vår vurdering over har vi redegjort for hvilke andre legemidler som foreligger. Vi mener at alle disse har en klart dårligere bivirkningsprofil med mange svært vanlige og til dels alvorlige bivirkninger. Tilslutt må man vurdere effekten av legemidlet. Forordnende lege oppgir god effekt uten bivirkninger.

Semaglutid (Ozempic)
Tilslutt vil vi nevne kort for spørsmålsstiller at det nå har kommet et nytt legemiddel med godkjenning som vektreduserende behandling. Det nye legemiddelet heter Wegovy og det inneholder semaglutid og det administreres en gang i uken. Ozempic inneholder også semaglutid, og mange leger har hatt det som vanlig praksis å bruke det som vektreduserende. Det er viktig å presisere at Ozempic ikke har godkjent markedsføringstillatelse som vektreduserende.

1. Statens legemiddelverk. Preparatomtale. Circadin. https://www.legemiddelsok.no/. Søkt 20.01.2023.
2. Neubauer D.Benca R et al. Pharmacotherapy for insomnia in adults. Topic 97868 Version 7.0. In: UpToDate. https://www.helsebiblioteket.no/. Søkt 22.01.2023.
3. RELIS database 2021; spm.nr. 14051, RELIS Sør-Øst. (www.relis.no). Søkt 24.01.2023.
4. Statens legemiddelverk. Preparatomtale. Risperidon. https://www.legemiddelsok.no/. Søkt 20.01.2023.
5. Gerdin M.Masana M et al. Melatonin desensitizes endogenous MT2 melatonin receptors in the rat suprachiasmatic nucleus: relevance for defining the periods of sensitivity of the mammalian circadian clock to melatonin. FASEB J. 2004;18(14):1646. Søkt 26.01.2023.
6. Xie Z. Chen F et al. A review of sleep disorders and melatonin. Neurol Res. 2017 Jun ;39(6):559-565. Søkt 30.01.2023.
7. Wong M. P15 Melatonin prescribing audit. BMJ. Søkt 29.01.2023.
8. Besag F.Vasey M. Adverse events in long-term studies of exogenous melatonin. Expert Opin Drug Saf. 2022 Dec; 21(12). Søkt 20.01.2023.