Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Gastrisk bypass og bruk av NSAIDs



Fråga: En pasient i 60-årene ble operert med gastrisk bypass for 15 år siden. Pasienten har kneleddsartrose og smerter. Lege spør om hun kan bruke NSAIDs, eventuelt en COX-2-hemmer? Dersom aktuelt, i hvilken dose og varighet? Bør pasienten i tillegg få protonpumpehemmer?

Svar: RELIS har tidligere besvart et lignende spørsmål og følgende utredning baserer seg på denne tidligere saken (1).

OPPSUMMERING OG VURDERING
Grunnet potensiell risiko for sår i gastroenteroanastomosen bør NSAIDs generelt brukes med forsiktighet hos pasienter som har gjennomgått gastrisk bypass-operasjon. Vi finner litteratur som indikerer at risikoen er størst den nærmeste tiden etter operasjon samt øker ved kontinuerlig og lengre tids bruk (en kilde angir > 30 dager) (2).

Vi finner ikke mer detaljerte råd med tanke på anbefalt varighet av behandling, dosering eller nøyaktig hvor lenge etter kirurgi det vil foreligge spesielt økt risiko for sår. I en norsk publikasjon blir det angitt at pasientene bør være forsiktige med bruk av NSAIDs spesielt det første året etter operasjon (3). Samlet sett ser det ut til at bruk av NSAIDs generelt hos gastrisk bypass-pasienter ikke er direkte kontraindisert, men at en må unngå kontinuerlig bruk/bruk i lengre tid og i lavest mulig effektive dose.

I teorien vil en kunne tenke seg at selektive COX-2-hemmere kunne være fordelaktig å bruke med tanke på gastrointestinale bivirkninger som sår. Vi finner imidlertid ikke litteratur som spesifikt omtaler selektive COX-2 hemmere og bruk hos pasienter som har gjennomgått gastrisk bypass. Det kan være forhold hos denne pasientgruppen som gjør at en ikke nødvendigvis kan slutte at COX-2-hemmere samlet sett er mer gunstige å anvende enn andre NSAIDs, og selv ved bruk av selektive COX-2-hemmere er ikke risiko for GI-bivirkninger eliminert (4, 5).

Hvorvidt profylaktisk bruk av PPI er hensiktsmessig ved bruk av NSAIDs hos gastrisk bypass opererte er omdiskutert og ikke tilstrekkelig dokumentert (se avsnitt lenger ned).

BAKGRUNN
Forekomst av sår etter gastrisk bypass-operasjon Generelt har pasienter som har gjennomgått gastrisk bypass-operasjon økt risiko for sår ved anastomosen mellom magesekken og tynntarm (i litteraturen omtalt som "marginal ulcers") (6). Forekomst av marginal ulcers (MU) varierer i ulike studier der tall fra 0,6 til 25 % er rapportert i en oversiktsstudie (7). De fleste tilfellene av MU ser ut til å være «tidlige MU» som opptrer innen et år etter kirurgi (8-10), men asymptomatiske tilfeller av MU er dokumentert med endoskopi to år etter gjennomført gastrisk bypass kirurgi (10).

NSAIDs som risikofaktor for MU etter gastrisk bypass-operasjon I en amerikansk retningslinje (Clinical practice guidelines for the perioperative nutrition, metabolic, and nonsurgical support of patients undergoing bariatric procedures) fra 2019 er langtidsbruk av NSAIDs ikke anbefalt til gastrisk bypass-pasienter. Det henvises til to studier som har funnet en assosiasjon mellom bruk av NSAIDs og økt risiko for MU hos denne pasientgruppen (7). Forfatterne av den ene av disse studiene påpeker imidlertid den eksakte betydning av NSAIDs i utviklingen av MU er ukjent, da bruken av NSAIDs er vanskelig å kartlegge blant annet på grunn av reseptfri bruk av NSAIDs (7). Det er også uenighet om hvor entydig sammenhengen mellom bruk av NSAIDs og utvikling av MU faktisk er (2, 11).

I en nylig publisert registerbasert studie som inkluderte alle gastrisk bypass- og gastrisk sleeve-opererte-pasienter i Sverige fra 2010 til 2016 ble assosiasjonen mellom bruk av NSAIDs og sår i magetarmkanalen undersøkt. Totalt 41 380 pasienter ble inkludert i studien og median oppfølgingstid var 4,1 år. Gastrisk bypass utgjorde 91,6 % av operasjonene. Blant gastrisk bypass-pasientene ble 1,9 % diagnostisert med sår i magetarmkanalen. Mediantiden for diagnosen var 16 måneder etter operasjonen. I pasientgruppen som ble diagnostisert med sår i magetarmkanalen var det flere menn enn kvinner, flere røykere, og en høyre prevalens av komorbide tilstander, i tillegg til en høyere forskrivning av NSAIDs.

Totalt 60 % av pasientene fikk forskrevet NSAID i studieperioden. Blant gastrisk bypass-pasientene ble det observert økt risiko for sår i magetarmkanalen hos pasientene som hadde fått utlevert >30 definerte døgndoser (DDD) av NSAID (OR = 1,44), og risikoen økte enda mer for pasientene som hadde fått utlevert >100 DDD (OR = 1,52) (justerer for bakgrunnsvariabler). Det ble ikke funnet en assosiasjon mellom mengde utlevert NSAID og forekomst av sår i magetarmkanalen hos pasientene som hadde fått utført gastrisk sleeve kirurgi. Forfatterne konkluderer med at kontinuerlig bruk av NSAID over 30 dager var en signifikant risikofaktor for utvikling av sår i magetarmkanalen etter gastrisk bypass kirurgi, mens midlertidig bruk av NSAIDs (<30 dager) ikke var det (2). Det ble ikke gjort spesifikke analyser med tanke på om risiko ved bruk av NSAIDs endres med økende tid siden det kirurgiske inngrepet.

Teoretisk vurdering av farmakokinetikk Fysiologiske forandringer i magesekkens pH og volum tilsier potensial for økt risiko for sår og erosjon. Bakgrunnen for dette at NSAIDs i hovedsak er svake organiske syrer (pKa 3,5-5), som vil foreligge i ikke-ionisert form ved fysiologisk pH i magesekken (pH 1-3) før passasje til tynntarmen (12, 13). Hos pasienter som har gjennomgått gastrisk bypass, øker imidlertid pH i magesekken til rundt 5 grunnet reduksjon av parietalceller, noe som igjen medfører mindre sekresjon av magesyre. I tillegg kan det i anastomosen oppstå en blanding av gastrisk og intestinalt innhold som ytterligere øker pH (12, 14). Denne økningen i pH øker ioniseringen og løseligheten av NSAIDs, og medfører raskere tablettoppløsning. Den økte mengden av frigjort legemiddel, i tillegg til redusert volum av magesekken kan medføre at konsentrasjonen av NSAID blir høyere i magesekken hos gastrisk bypass-opererte pasienter enn hos ikke-opererte, og kan øke risikoen for lokal gastrisk toksisitet.

Magesår og systemiske effekter av NSAIDs I tillegg til den direkte irritasjonen på mageslimhinnen vil NSAIDs ha systemiske effekter (både hos gastrisk bypass-opererte og ikke-opererte) som påvirker mageslimhinnen. NSAIDs hemmer syklooksygenase (COX)-1 i mage-tarm-slimhinnen, noe som medfører redusert prostaglandinsyntese og redusert produksjon av gastrisk slim som beskytter mageepitelet fra skade. Magesår forårsaket av gjentatt eksponering for NSAIDs oppstår hovedsakelig som følge av dette, og NSAIDs kan forårsake sår i mage eller tarm både ved rektal, oral og parenteral administrasjon (15).

Bruk av protonpumpehemmer etter gastrisk bypass Protonpumpehemmmere (PPI), øker pH i magesekken ved å hemme syresekresjonen i magesekken. Hvorvidt profylaktisk bruk av PPI er hensiktsmessig ved bruk av NSAIDs hos gastrisk bypass opererte er omdiskutert og ikke tilstrekkelig dokumentert i studier (6, 10, 11). Ut fra virkningsmekanismen til PPI og de fysiologisk endringene som et tilstede etter gastrisk bypass, er det etter vår vurdering usikkert om PPI er tilstrekkelig til å kunne hindre slimhinneskade hos denne pasientgruppen. PPI vil ikke direkte heve sur pH forårsaket av NSAIDs i magesekken eller endre NSAIDs systemiske effekter på prostaglandinsyntesen (15).

Referenser:
  1. RELIS database 2022; spm.nr. 7156, RELIS Nord-Norge. (www.relis.no)
  2. Skogar ML, Sundbom M. Nonsteroid anti-inflammatory drugs and the risk of peptic ulcers after gastric bypass and sleeve gastrectomy. Surg Obes Relat Dis 2022; 18(7): 888-93.
  3. Sandvik J. Langtidsresultater etter Gastrisk bypass og gastrisk sleeve. Kirurgen. http://kirurgen.no/wp-content/uploads/dlm_uploads/2017/04/Kirurgen-1-17_Interactive.pdf (Publisert: 18. april 2017).
  4. Coxib and traditional NSAID Trialists' (CNT) Collaboration. Vascular and upper gastrointestinal effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs: meta-analyses of individual participant data from randomised trials. Lancet 2013; 382(9894): 769-79.
  5. Feldman M. COX-2 inhibitors and gastroduodenal toxicity: Major clinical trials. In: UpToDate. https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 25. januar 2021).
  6. Hamad G. Bariatric surgery: Postoperative and long-term management of the uncomplicated patient. In: UpToDate. https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 04. mai 2021).
  7. Coblijn UK, Goucham AB et al. Development of ulcer disease after Roux-en-Y gastric bypass, incidence, risk factors, and patient presentation: a systematic review. Obes Surg 2014; 24(2): 299-309.
  8. Mechanick JI, Apovian C et al. Clinical practice guidelines for the perioperative nutrition, metabolic, and nonsurgical support of patients undergoing bariatric procedures - 2019 update: cosponsored by American association of clinical endocrinologists/American college of endocrinology, The obesity society, American society for metabolic & bariatric surgery, obesity medicines assosiation, and American society of anesthesiologists - executive summary. Endocr Pract 2019; 25(12): 1346-59.
  9. Csendes A, Burgos AM et al. Incidence of marginal ulcer 1 month and 1 to 2 years after gastric bypass: a prospective consecutive endoscopic evaluation of 442 patients with morbid obesity. Obes Surg 2009; 19(2): 135-8.
  10. Süsstrunk J, Wartmann L et al. Incidence and prognostic factors for the development of symptomatic and ssymptomatic marginal ulcers after roux-en-Y gastric bypass procedures. Obes Surg 2021; 31(7): 3005-14.
  11. Sverdén E, Fredrik Mattsson F et al. Risk factors for marginal ulcer after gastric bypass surgery for obesity: A population-based cohort study. Ann Surg 2016; 263(4): 733-7.
  12. Roland PDH, Vorren S. Fedmekirurgi og legemidler generelt samt NSAIDs spesielt. Nor Farmaceut Tidsskr 2016; 124(2): 31-2.
  13. U.S. National Library of Medicine. PubChem compoud summary: acetylsalicylic acid, naproxen, ibuprofen, diclofenac (Lest: 06. februar 2023).
  14. Porat G, Vaynshtein J et al. Stomach pH before vs. after different bariatric surgery procedures: 12 Clinical implications for drug delivery. Eur J Pharm Biopharm 2021; 160: 152-7.
  15. RELIS database 2017; spm.nr. 5020, RELIS Nord-Norge. (www.relis.no)