Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Metformin ved kroniske smerter og fibromyalgi.



Fråga: Pasient med fibromyalgi ønsker metformin mot kroniske smerter. Pasienten har ikke forsøkt andre medikamentelle tiltak foruten ibux og paracet. Hun er redd for å gå opp i vekt og ønsker derfor ikke å forsøke medisiner der dette er en mulig bivirkning. Foreligger det evidens for bruk av metformin mot kroniske smerter? Evt. andre medikamentelle alternativer som ikke har vektøkning som mulig bivirkning?

Sammanfattning: Det kan virke sannsynlig at AMPK signalveien kan ha påvirkning på mekanismen bak kroniske smerter relatert til nevropatiske smerter, smerter ved fibromyalgi og smerter ved IBS. Det er interessant at det ble observert nerveskadeindusert nevropatiske smerter før man fikk påvist etablert høyt blodsukker og diabetes. Flere prekliniske studier antyder at metformin eller andre AMPK aktivatorer kunne blitt brukt som behandling av diabetisk nevropati. Men ut fra kunnskapen som foreligger er evidensgrunnlaget med randomisert placebokontrollerte studier for begrenset slik at det foreløpig ikke foreligger generelle anbefalinger for en slik behandling. Vi understreker at det er behov videre studier og undersøkelser for å få økt kunnskap og sterkere evidens for effekten av metformin hos pasienter med forskjellige typer av kroniske smerter for å validere funnene i prekliniske studier.

Det er en relativt høy andel av pasienter som behandles med metformin som får gastroinstestinale bivirkninger. Dette må tas med i vurderingen av nytte/risiko forholdet dersom legen vurderer å gjøre en Off-label forordning av metformin til pasienten.

Svar: Metformin er et biguanid med antihyperglykemisk effekt, på både basal og postprandial hyperglykemi. Legemidlet har vært brukt i 60 år som et antihyperglykemisk preparat. Likevel er det først på slutten av 90-tallet at man forstod noe mer av dets virkemekanisme. Metformin stimulerer ikke insulinsekresjonen, og forårsaker dermed ikke hypoglykemi. Metformin reduserer basal hyperinsulinemi, og i kombinasjon med insulin reduseres insulinbehovet. Metformin reduserer leverens glukoseproduksjon, og forenkler perifert glukoseopptak og utnyttelse blant annet ved å øke insulinvirkningen. Metformin endrer glukoseomsetningen i tarmen: Opptak fra sirkulasjon er økt og absorpsjonen fra mat er redusert. Ytterligere mekanismer som tilskrives tarmen inkluderer en økning i frigjøring av glukagonlignende peptid 1 (GLP-1) og en reduksjon av gallesyreresorpsjon. Metformin endrer tarmmikrobiomet(1).

Relevante forhold vedrørende farmakodynamiske og fysiologiske mekanismer med tanke på smerter
Metformin er en adenosinmonofosfat-protein-kinase (AMPK) aktivator og øker transportkapasiteten til alle typer membranglukosetransportører (GLUTs). To kinaser sørger for den fysiologiske aktiveringen av AMPK; Lever kinase B1(LKB1) og kalsium/calmodulin-avhengig protein kinase kinase 2 (CaMKK2). Når AMPK er aktivert hemmes rapamycin complex 1 (mTORC1) og dermed hindres fosforyliseringen av p70 ribosomal protein S6 kinase-1(p70S6K1) og fosfatidylinositol 3-kinase/protein kinase B (PI3-K) signalvei. Videre reduseres cap-avhengig translasjon.

Metformin reduserer altså mTORC1 signaler og indusere sine effekter på nevral plastisitet. Det er foreslått at disse mekanismene kunne forklare den antinoceptiske effekten av dette legemidlet på kroniske smerter i flere dyremodeller (hos gnagere). Slike studier har satt søkelyset på effekten av legemidlet ved kroniske smerter som foreligger ved nevropatier, insulin resistens, diabetisk nevropati og fibromyalgi-lignende smerter. I studien «Metformin: A Prospective Alternative for the Treatment of Chronic Pain» vurderer forfatterne nåværende evidensgrunnlag av metformins effekt på kroniske smerter og de tre komorbide tilstandene (angst, depresjon og nedsatt kognitiv funksjon). Artikkelen ble publisert i PubMed i september 2020 og i Frontiers in Pharmacology. Nåværende behandling av kroniske smerter involverer legemidler som tricykliske antidepressiva, gabapentin, pregabalin og opioider. Disse smerteregimene har begrenset effekt og mange bivirkninger. Forfatterne påpeker at det foreligger flere prekliniske studier som har demonstrert en antinociceptiv effekt av metformin i dyrestudier(1,2).

Når AMPK er aktivert, fosforyleres og reguleres AMPK enzymer involvert i metabolisme og transkripsjonsfaktorer som regulerer genekspresjonen. AMPK aktivering fører til at mTORC1-avhengig fosforylering av p70S6K1, PI3-K hemmes og metformin-mediert aktivering av AMPK hemmer mTORC1, p70S6K,4E-BP1 og reduserer cap-avhengig translasjon(3). Videre er det vist at metformin aktiveringen av AMPK avtok i celler som manglet inositol polyfosfat multikinase (IPMK). Dette antyder at LKB1 trenger aktivering av IPMK for å fosforylere AMPK. Andre rapporter oppgir at metformin kan indusere sine effekter uavhengig av AMPK aktivering(4).

Patogenetiske forhold og andre relevante forhold ved nevropatiske smerter. Dyrestudie
Ved nevropatiske smerter foreligger en skade eller en sykdom i det somatosensoriske nervesystemet. Etiologisk kan det foreligge traumatiske nerveskader, ryggmargsskader, hjerneskader, diabetes, HIV, postherpes viral tilstander, MS, cancer eller følger av kjemoterapeutiske legemidler. Nevropatiske smerter er resistente mot NSAIDs og opioider, mens andre legemidler har begrenset effekt(5,6). mTORC1 regulerer proteinsyntese og derigjennom regulerer mTORC1 aktiviteten av sensoriske nevroner i det perifere og sentrale nervesystemet(7). Forfatterne mener det er data som viser at mTORC1 signalveien spiller en nøkkelrolle i proteinsyntesen i primære afferente nevroner, og disse opprettholder kronisk plastisitet i patologiske kroniske smerter. En dyrestudie viste at behandling med metformin startet 2-7 uker etter en nerveskade, reverserte komplett taktil allodynia hos mus. Dataene som foreligger viser at metformin hemmer nerveskadeindusert feilaktige translasjonsveier i primære afferente nevroner, reduserer nevronal eksitabilitet og hemmer smerter hos modeller (gnagere) med nevropatiske smerter(8). Man ser at mTORC1-mediert og ekstracellulært regulerte proteinkinase (ERK) regulerte aktiverte signalveier i sensoriske nerver reduseres ved tilførsel av metformin. ERK aktivering i det perifere nervesystemet er en velkjent mekanisme for å øke eksitabiliteten av nociceptorer. Den smertelindrende effekten av metformin kan skyldes hemmingen av ERK fosforylering. Kontinuerlig administrering av metformin i modellene som er beskrevet viste reduksjon i taktil allodyni og apolipoprotein E ekspresjon. Dette er forbundet med bedring etter nerveskader.

Kjønnsforskjeller og andre relevante forhold
Forfatterne omtaler også flere forklaringer på hvilke mekanismer som virker ved reduksjon av kroniske smerter ved tilførsel av metformin. Forfatterne påpeker at selv om metformin aktiverer AMPK i samme utstrekning i nevroner og mikroglia hos begge kjønn, har ikke metformin effekt på nerveskadeinduserte nevropatiske smerter hos rotter av hunkjønn. Forfatterne foreslår at dette skyldes forskjeller i kation transportør (OCT-2) ekspresjon hos hunkjønn og hankjønn(9). Flere studier har vist at nerveskade indusert nevropatiske smerter utvikles før etablert høyt blodsukker(10). Det påpekes at jevnlig fysisk aktivitet fremmer vekttap og antinocicepsjon ved aktivering av AMPK(11).

Metformin og fibromyalgismerter og IBS-symptomer hos mennesker
Forfatterne av artikkelen “A Prospective Alternative for the Treatment of Chronic Pain” mener det er evidens for at endringer i AMPK i fibroblaster hos fibromyalgi pasienter spiller en viktig rolle i patologien. Disse endringene inkluderer redusert AMPK fosforylering, redusert mitokondriell biogenese, redusert oksygen forbruk, reduserte nivåer av ekspresjon av antioksyderende enzymer og mitokondriell dysfunksjon. Under slike forhold mener forfatterne at metformin er i stand til å redusere mitokondriell dysfunksjon i fibroblaster hos fibromyalgipasienter via AMPK aktivering(12). Artikkelen «Insulin Resistance is Associated with Central Pain in Patients with Fibromyalgia» er publisert i mars 2021 i PubMed og I Pain Physician. Artikkelen tar for seg en observasjonsstudie hvor forfatterne konkluderer med at man ser en sammenheng mellom insulinresistens og fibromyalgi uavhengig av alder, kjønn og etnisitet. Forfatterne mener at pasienter med fibromyalgi tilhører en distinkt populasjon som kan skilles fra kontrollgrupper på bakgrunn av HbA1c nivåer som er en surrogat markør for insulinresistens. Dette var en liten studie med 33 pasienter med fibromyalgi hvor HbA1c verdier ble sammenlignet med verdiene til to kontrollgrupper. Forfatterne fremlegger hypotesen om at insulinresistens har en rolle i en patologisk mekanisme som fører til sentral smerte. Det er behov for ytterligere randomiserte dobbelt blindede kliniske studier med registreringer av smertescoringer hos fibromyalgi pasienter for å verifisere at bedring av insulinsensitivitet gir reduksjon i smerter(13).

Det foreligger også en studie som viser at pasienter med metabolsk syndrom og overvekt hadde signifikant hyppigere forekomst av irritabel tarm syndrom (IBS) sammenlignet med kontrollgruppen(14). Vi mener dette kan gi indikasjoner på at det er en sammenheng mellom metabolske forhold og smerteopplevelser hos IBS-pasienter. For øvrig kreves det flere randomiserte dobbelt blindede placebokontrollerte studier for å gi et sterkt evidens grunnlag for denne sammenhengen. I en retrospektiv studie fant man at behandling med metformin hos 46 pasienter med lumbal radikulopati hadde mindre smerter(15). Vi vurderer ikke de komorbide tilstandene av angst, depresjon og kognitiv dysfunksjon som følger tilstander med kroniske smerter i relasjon til behandling med metformin.

Bivirkninger av metformin
Det er velkjent at metformin kan gi gastrointestinale bivirkninger hos opptil 30 % av pasientene, inkludert diare, dyspepsi og flatulens som bruker legemidlet (16).

Referenser:
  1. Statens legemiddelverk. Preparatomtale.Metformin. https://www.legemiddelsok.no/. Søkt 13.02.2023.
  2. B-Flores. Priego C et al. Metformin: A Prospective Alternative for the Treatment of Chronic Pain. Front Pharmacol. 2020 Sep 23; 11:558474. Søkt 28.01.2023..
  3. Dowling R. Zakikhani M et al. Metformin inhibits mammalian target of rapamycin–dependent translation initiation in breast cancer cells. Cancer Res. 67 (22), 10804–10812. Søkt 14.02.2023.
  4. Bang S. Chen Y et al. Convergence of IPMK and LKB1-AMPK signaling pathways on metformin action. Mol. Endocrinol. (7), 1186–1193. 2014. Søkt 14.02.2023.
  5. Jensen T. Baron R et al. A new definition of neuropathic pain. Pain 152 (10), 2204–2205.doi: 10.1016/j.pain.2011. Søkt 4.02.2023.
  6. Finnerup N. Attal N et al. Pharmacotherapy for neuropathic pain in adults: a systematic review and meta-analysis. Lancet Neurol. 14 (2), 162–173. 2015. Søkt 14.02.2023.
  7. Asant C. Wallace V et al. Formalin-induced behavioural hypersensitivity and neuronal hyperexcitability are mediated by rapid protein synthesis at the spinal level. Mol. Pain 5, 27. 2009. Søkt 14.02.2023.
  8. Melemedjian O. Asiedu M et al. Targeting adenosine monophosphate-activated protein kinase (AMPK)in preclinical models reveals a potential mechanism for the treatment of neuropathic pain. Mol. Pain 7, 70. 2011.Søkt 14.02.2023.
  9. Inyang K. McDougal T et al. Alleviation of paclitaxel-induced mechanical hypersensitivity and hyperalgesic priming with AMPK activators in male and female mice. Neurobiol. Pain 6. 2019. Søkt 14.02.2023.
  10. Stino A. Smith A et al.Peripheral neuropathy in prediabetes and the metabolic syndrome. J. Diabetes Investig. 8 (5), 646–655. 2017. Søkt 14.02.2023.
  11. King-Himmelreich T. Möser C et al. AMPK contributes to aerobic exercise-induced antinociception downstream of endocannabinoids. Neuropharmacology 124, 134–142. 2017.Søkt 14.02.2023.
  12. Alcocer-Gómez E. Garrido-Maraver J et al. Metformin and caloric restriction induce an AMPK-dependent restoration of mitochondrial dysfunction in fibroblasts from fibromyalgia patients. Biochem. Biophys. Acta 1852 (7), 1257–1267. 2015. Søkt 14.02.2023.doi: 10.1016/j.bbadis.2015.03.005
  13. Pappolla M. Manchikanti L et al. Insulin Resistance is Associated with Central Pain in Patients with Fibromyalgia. Pain Physician.2021 Mar; 24(2):175-184. Søkt 15.02.2023.
  14. Muharrem B. Metabolic syndrome, depression, and fibromyalgia syndrome prevalence in patients with irritable bowel syndrome: A case-control study. Medicine (Baltimore). 2020 Jun 5; 99 (23). Søkt 14.02.2023.
  15. Taylor A. Westveld A et al. The use of metformin is associated with decreased lumbar radiculopathy pain. J. Pain Res. 6, 755–763. 2013. Søkt 14.02.2023.
  16. Tanaka K. Saisho Y et al. Efficacy and safety of liraglutide monotherapy compared with metformin in Japanese overweight/obese patients with type 2 diabetes. Endocr. J. 62 (5), 399–409. Søkt 14.02.2023.