Frågedatum: 2023-04-14

RELIS database 2023; id.nr. 16207, RELIS Sør-Øst

Maksimaldosering og bruk av fosfodiesterase-5 hemmerne sildenafil (Viagra) og tadalafil (Cialis) hos hjertesviktpasient.

Fråga: Spørsmålet gjelder en mannlig pasient med dilatert kardiomyopati med ejeksjonsfraksjon (EF) rundt 35%. Han har hyperkolesterolemi, urinsyregikt, nyresten, tidligere rusmisbruk med amfetamin. Pasienten bruker fosfodiesterase 5-hemmerne tadalafil (Cialis) og sildenafil (Viagra) mot erektil dysfunksjon. Forbruket er på 500 tabletter per år, som tilsvarer ca. 1,3 tablett daglig.

Hva er egentlig maksimal dose av disse?

Tatt i betraktning hans komorbiditet, foreligger det noen fare for forverring av hjertesvikten?

Finnes det noen plass for fosfodiesterase-5 hemmer (PDE-5 hemmere) i behandlingen av hjertesvikt?

Sammanfattning: Anbefalte maksimaldoser er kommentert og oppgitt i teksten ovenfor. For øvrig betyr ikke det at alle pasienter tolerer slik doser. Det er viktig å se på den samlede dosen av PDE-5 hemmere og ikke bare det enkelte legemidlet selv om også forbruket av disse enkeltvis er høyt. Den aktuelle pasienten har et svært høyt kontinuerlig forbruk av fosfodiesterase-5 hemmere. Et slikt høyt forbruk er ikke anbefalt i preparatomtalene. Vi advarer mot et slikt høyt forbruk.

Kardiologen må vurdere hvorvidt det er tilrådelig for pasienten å ha seksuell aktivitet utifra en hemodynamisk vurdering av pasientens kardiomyopati og hjertesviktstilstand. Hjertesviktvurderingen må sees i sammenheng med de vasodilaterende effektene av fosfodiesterase-5 hemmere.

Vi ønsker å understreke at samtidig bruk av nitrater, herunder «poppers», er kontraindisert sammen med PDE-5 hemmere og slik bruk regnes som farlig ved hjertesvikt.

Svar: Spørsmålsstiller er kontaktet for supplerende opplysninger.

Preparatomtalen I preparatomtalen til sildenafil (Viagra) er anbefalte dose 50 mg tatt ved behov ca. en time før seksuell aktivitet. Maksimal dosering er 100 mg daglig. Det advares mot legemidlets vasodilatoriske egenskaper særskilt med tanke på pasienter med økt følsomhet for vasodilatorer, for eksempel de med venstre ventrikkel ”outflow” obstruksjon; aortastenose, hypertrofisk obstruktiv kardiomyopati). Under avsnitt om kontraindikasjoner i preparatomtalen for Viagra oppgis det at legemidler for behandling av erektil dysfunksjon, inkludert sildenafil, ikke bør anvendes av menn hvor seksuell aktivitet ikke er tilrådelig (f.eks. pasienter med alvorlige kardiovaskulære sykdommer som ustabil angina eller alvorlig hjertesvikt)(1). I preparatomtalen for tadalafil (Cialis) er det oppgitt at legemidlet er beregnet til bruk før forventet seksuell aktivitet og er ikke anbefalt til kontinuerlig bruk. Maksimal dosering av Cialis er 20 mg en gang daglig(2). Ved bruk av Cialis er takykardi, palpitasjoner og hypotensjon oppgitt som mindre vanlige bivirkninger, myokardinfarkt, ustabil angina pectoris og ventrikkelarrytmi er oppgitt som sjeldne bivirkninger. Det bemerkes at hypotensjon er oppgitt som en hyppigere bivirkning når pasienten samtidig får antihypertensiva. Preparatomtalen oppgir at blant annet pasienter med hjertesvikt gradert som New York Heart Association klasse II eller høyere i løpet av de siste 6 måneder ikke har vært inkludert i de kliniske studiene av tadalafil. Tadalafil er derfor kontraindisert til disse pasientene (2). Pasienten har brukt Cialis 300 tabletter x 20 mg og i tillegg Viagra 200 tabletter x 50 mg. Dette er et svært høyt forbruk av fosfodiesterase-5 hemmere når man ser den samlede bruken av Viagra og Cialis. Vi vurderer denne bruken som ikke i overensstemmelse med preparatomtalen. Etter vår vurdering kan slike dosestørrelser være uheldige til pasienter med hjertesvikt med redusert EF. Risikoen er vanskelig å kvantifisere fordi samtidig bruk av tadalafil og sildenafil i aktuelle doser ikke er undersøkt for pasienter med slik komorbiditet.

Avklarende hjertesviktvurdering i forhold til hemodynamisk funksjon danner forutsetningen for en forsvarlig bruk av fosfodiesterase-5 hemmere Det oppgis at pasienten har en dilatert kardiomyopati med ejeksjonsfraksjon (EF) rundt 35%. Det vil si et utvidet og svekket venstre hjertekammer med redusert systolisk funksjon. Generelt vil det si at hjertets minuttvolum er for lavt til å dekke kroppens behov. Vi har ingen kliniske opplysninger om dyspne, ødemer, blodprøver, EKG, NYHA klasse er som nevnt ukjent. Kun EF 35 % er oppgitt. Vi forstår det slik at dette dreier seg om en venstresvikt. Dilatert hjertesvikt utgjør omtrent 10 % av alle hjertesvikttilfellene i den vestlige verden, pasientene er ofte yngre og har mindre komorbiditet enn pasienter med iskemisk betinget hjertesvikt eller hjertesvikt med bevart ejeksjonsfraksjon. Med tanke på legemidler og andre substanser bør man være oppmerksom på at symptomutviklingen hos disse pasientene kan være snikende. Derfor bør det også utvises særlig varsomhet ved bruk av legemidler med vasodilaterende effekter. Hos noen pasienter med dilatert hjertesvikt sees et mer dramatisk forløp med rask utvikling av fulminant hjertesvikt. Typiske symptomer på funksjonsdyspne er ikke nevnt i spørsmålsteksten, heller ikke palpitasjoner, synkope eller arytmier. Det opplyses heller ikke om det foreligger kompensatoriske takykardier eller systolisk bilyd som følge av en eventuell mitralinsuffisiens. Ovenfornevnte vurdering av funn/symptomer vil selvfølgelig ha betydning for en eventuell bruk av vasodilaterende legemidler som tadalafil eller sildenafil(3,4). Vi minner også på at under seksuell aktivitet er det oppgitt peak hjertefrekvenser mellom140-180 slag/minutt, gjennomsnittlig blodtrykksøkning er 80/50 mmHg og respirasjonsfrekvens og tidalvolum øker signifikant. Forandringene tilsvarer moderat til alvorlig fysisk anstrengelse. Kardiologen må vurdere om slike økte hemodynamiske belastninger kan tolereres av pasienten ved samtidig bruk av vasodilaterende legemidler som fosfodiesterase-5 hemmere(5). Vi understreker at det ikke foreligger noen generell advarsel mot bruk av fosfodiesterase-5 hemmere ved hjertesvikt forutsatt at det ikke foreligger en pågående iskemisk tilstand og at de ikke er under behandling med nitrater(6).Dette må ses i sammenheng med anbefalte dosering og situasjonen kan være en annen hvis pasienten inntar høyere doser enn anbefalt.

Eventuelle legemiddleinteraksjoner Vi har fått opplyst at pasienten bruker sakubitril-valsartan (Entresto) 97 mg x 2, atorvastatin (Lipitor), acetylsalisylsyre (Albyl E), dapagliflozin (Forxiga) og spironolakton (Spirix). Vi har ikke funnet noen farmakokinetiske interaksjoner mellom disse legemidlene eller sammen med fosfodiesterase-5 hemmere ved søk i databasene Clinical Pharmacology og Micromedex. Det foreligger altså ingen opplysninger om bruk av nitrater som virker kardilaterende, legemidler med negativ inotrop effekt, NSAID`s, antidepressiva, steroider eller litium (6).

Behandling med fosfodiestersasehemmere ved hjertesvikt/kardiovaskulære lidelser Fosfodiestersase-5 hemmere sin rolle i forhold til hjerte og hjertesvikt er ikke endelig avklart. For øvrig er kronisk bruk av fosfodiesterase-3 hemmere hos pasienter med hjertesvikt med redusert ejeksjonsfraksjon assosiert med økt dødelighet. Forfatterne av artikkelen «Effect of oral milrinone on mortality in severe chronic heart failure. The PROMISE Study Research Group” konkluderte med at på tross av mulige fordelaktige hemodynamiske effekter viste preparatet en økt dødelighet blant hjertesviktpasientene(7). Fosfodiesterase-5 hemmere (PDE5-hemmere) er vasodilatorer. Samtidig bruk av andre former for vasodilaterende terapi som nitrater misbruk av såkalte «poppers» er kontraindisert og regnes som uforsvarlig. Ved bruk av glyseryltrinitrat er slik administrering kontraindisert Ved venstresidig hjertesvikt med pulmonær hypertensjon kan PDE-5 hemmere (sildenafil 20 mg daglig) ha en plass i behandlingen ved lave doser, men det foreligger begrenset evidens for behandlingen, og slik behandling er ikke egent for «selvmedisinering». Dette gjelder kun for nøye selekterte pasienter. Selv om PDE-5 hemmere har vist en fordelaktig effekt på fysisk aktivitet i mindre studier er det i større studier ikke vist en hemodynamisk eller klinisk bedring (10,11,12).

Oversiktsartikkelen “Phosphodiesterase-5 inhibitors and the heart: compound cardioprotection?” publisert i Heart, kommenterer cellulære studier og dyrestudier som indikerer protektive effekter på hjerter av PDE-5 hemmere. Forfatterne hevder at PDE-5 hemmere har vist bedring av kontraktilitet ved systolisk hjertesvikt, tilbakegang av venstre ventrikulær hypertrofi, redusert infarktomfang og hemmet iskemiinduserte ventrikulære arrytmier. Disse effektene forklares med cellulære mekanismer som involverer syklisk GMP-aktivering av protein kinase-G både i kardiale myocytter og i det vaskulære apparatet. Forfatterne mener fremtidige kliniske studier bør designes med tanke på de ovenfor beskrevne underliggende mekanismene for å kunne finne ut hvilke pasienter som eventuelt kan dra mest mulig fordel av en slik behandling(13). Behandling med PDE-5 hemmere er et område som det forskes på for å finne om, når og hvorledes disse preparatene kan brukes i en klinisk sammenheng ved hjertesvikt. Ved venstresidig hjertesvikt med pulmonal hypertensjon er det allerede i dag ved spesielt selekterte tilfeller brukt PDE-5 hemmere. For øvrig er dette en behandling hvor det ikke er utarbeidet retningslinjer og en eventuell bruk av PDE-5 hemmere må underlegges svært strenge kriterier med tanke på dosering og akseptable hemodynamiske forhold hos pasienten og gode spesialistvurderinger. Videre vil en slik behandling kun være relevant ved helt spesielle patofysiologisk forhold som har forårsaket hjertesvikt og vil således ikke kunne brukes som en generell behandling for hjertesvikt. Vi mener derfor pasientens oppgitte forbruk av PDE-5 hemmere er svært betenkelig. Spørsmålsstiller ønsker også at vi vurderer pasientens komorbiditet. Pasientens hyperkolesterolemi er i seg selv en hjertekarrisko, men behandles med kolesterolsenkende legemdiler. Vi har opplysninger om kolesterolverdier. For øvrig vil vi påpeke at rusmidler som for eksempel amfetamin eller kokain vil i utgangspunktet øke risikoen for forverring av pasientens hjertesvikt med økt risiko for død. I sammenheng med rusmisbruk er det viktig å understreke at såkalte «poppers» er nitrater. Nitrater er kontraindisert til pasienter som bruker PDE-5 hemmere og særlig ved hjertesvikt.

Patofysiologiske betraktninger sett i sammenheng med farmokologiske aspekter av PDE-hemmere Som kjent forutsetter en normal diastolisk funksjon en aktiv relaksasjon og en normal passiv stivhet i hjertet. Den aktive relaksasjonen er avhengig av energikrevende kalsiumhåndtering i kardiomyocyttene. Det vil si at kalsium i løpet av diastolen transporteres ut av cellen eller pumpes inn i det sarkoplasmatiske retikulumet(14). Dette er cellulære mekanismer som også er omtalt i artikkelen “Phosphodiesterase-5 inhibitors and the heart: compound cardioprotection?”, se ovenfor i vurderingen. Det er ikke er klarlagt hvorledes man i klinisk sammenheng kan eller eventuelt skal utnytte PDE-5 hemmernes rolle ved syklisk GMP aktivering av protein kinase-G både i kardiale myocytter og i det vaskulære apparatet hos pasienter med diastolisk hjertesvikt med redusert ejeksjonsfraksjon. Dersom det viser seg, slik det hevdes i en artikkel en “Phosphodiesterase-5 inhibitors and the heart: compound cardioprotection?” at PDE-5 hemmere kan minske størrelse på hjerteinfarkt vil dette også kunne ha en positiv effekt ved at man får redusert deponering av ekstracellulær kollagenfivbre (fibrose) og økt stivhet i kardiomyocyttenes celleskjellet (titin). Redusert fosforylering av titin betraktes som en sentral mekanisme når det gjelder økt passiv stivhet og diastolisk dysfunksjon i hjertet hos pasienter med bevart EF(15). Her må man avvente flere studier og forskning. Det hevdes at nevrohumoral aktivering er sentralt i utviklingen av hjertesvikt med redusert ejeksjonsfraksjon. Patogenesen til hjertesvikt med bevart ejeksjonsfraksjon har vært knyttet til en systemisk proinflammatorisk respons, en systemisk respons leder til endotelinflammasjon, angiopati, mikrovaskulær inflammasjon som induserer danning av skadelige mediatorer og reduserer tilgjengeligheten av blant annet nitrogenmonoksid i en rekke organer. For eksempel forklarer redusert biotilgjengelighet av nitrogenmonoksid den svekkede vasodilatasjonsresponsen og den økte karstivheten. Lave nivåer av syklisk guanosinmonofosfat (cGMP) med redusert aktivering av proteinkinase G er involvert i utviklingen av venstre ventrikkel-hypertrofi, ekstracellulær fibrose og økt kardiomyocyttstivhet(16). På tross av at det er foreslått sammenhenger mellom PDE-5 hemmernes virkningsmekanismer og cGMP som i noen tilfeller kan virke positivt hos noen utvalgte pasienter advarer vi klart mot den bruken som spørsmålsstiller har beskrevet hos angjeldende pasient.

1. Statens legemiddelverk. Preparatomtale. Viagra. https://www.legemiddelsok.no/. Søkt 29.03.2023.
2. Statens legemiddelverk. Preparatomtale.Cialis. https://www.legemiddelsok.no/. Søkt 29.03.2023.
3. Kaspar Broch. Dilatert kardiomyopati. Indremedisineren.09.11.20215. Dilatert kardiomyopati | Indremedisineren. Søkt 29.03.2015.
4. Røe Å. Sjaastad I et al. Hjertesvikt med bevart ejeksjonsfraksjon. https://tidsskriftet.no/2017/10/oversiktsartikkel/hjertesvikt-med-bevart-ejeksjonsfraksjon. Søkt 29.03.2023.
5. Sauer W.Kimmel S et al. Sexual activity in patients with cardiovascular disease. Topic 1541 Version 26.0 . UpToDate. https://www.helsebiblioteket.no/. Søkt 29.03.2023. 03.2015.
6. Norsk elektronisk legehåndbok. Kronisk hjertesvikt. https://legehandboka.no/. Søkt 29.03.2023.
7. Packer M. Carver J et al. Effect of oral milrinone on mortality in severe chronic heart failure. The PROMISE Study Research Group. N Engl J Med. 1991 Nov 21;325(21):1468-75. Søkt 01.04.2023.
8. Colucci W, Gottlieb S et al. Drugs that should be avoided or used with caution in patients with heart failure. Topic 3499 Version 37.0. In: UpToDate. https://www.helsebiblioteket.no/. Søkt 01.04.2023.
9. Webster L, Michelakis E et al. Use of sildenafil for safe improvement of erectile function and quality of life in men with New York Heart Association classes II and III congestive heart failure: a prospective, placebo-controlled, double-blind crossover trial. Arch Intern Med. 2004 Mar 8; 164(5):514-20. Søkt 01.04.2023.
10. Lewis G, Shah R et al. Sildenafil improves exercise capacity and quality of life in patients with systolic heart failure and secondary pulmonary hypertension. Circulation. 2007 Oct 2; 116(14):1555-62. Søkt 02.04.2023.
11. Redfield M. Chen H et al. Effect of phosphodiesterase-5 inhibition on exercise capacity and clinical status in heart failure with preserved ejection fraction: a randomized clinical trial. JAMA. 2013 Mar 27;309(12):1268-77. Søkt 02.04.2023.
12. Krishnan U. Borlaug B et al. Pulmonary hypertension due to left heart disease (group 2 pulmonary hypertension) in adults. Topic 112486 Version 19.0. In: UpToDate. https://www.helsebiblioteket.no/. Søkt 02.04.2023.
13. Hutchings D, Anderson S et al. Phosphodiesterase-5 inhibitors and the heart: compound cardioprotection? Heart. 2018 Aug;104(15):1244-1250. Søkt 04.04.2023.
14. Louch W. Stokke M et al. No rest for the weary: diastolic calcium homeostasis in the normal and failing myocardium. Physiology (Bethesda). 2012 Oct; 27(5):308-23. Søkt 04.04.2023.
15. Zile M, Baicu C et al. Myocardial stiffness in patients with heart failure and a preserved ejection fraction: contributions of collagen and titin. Circulation. 2015 Apr 7;131(14):1247-59. Søkt 04.04.2023.
16. Paulus W. Tschøpe C. A novel paradigm for heart failure with preserved ejection fraction: comorbidities drive myocardial dysfunction and remodeling through coronary microvascular endothelial inflammation. J Am Coll Cardiol. 2013 Jul 23;62(4):263-71. Søkt 07.04.2023.