Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Behandling med inkretinmimetika som glukagonlignende peptid-1 (GLP-1), semaglutid(Wegovy) og risikoen for thyroideacancer



Fråga: Spørsmålsstillende lege påpeker den økende interesse for behandling av overvekt med glukagonlignende peptid-1 semaglutid (Wegovy eller Ozempic). I preparatomtalen til Wegovy/Ozempic, er semaglutid kontraindisert hos personer med personlig eller familiær historie med medullær thyreoideakarcinom og hos pasienter med multippel endokrin neoplasi type 2. Gjelder denne kontraindikasjonen ved andre former for thyroideacancer (papillær-, follikulær-, udifferensiert anaplastisk/lite differensiert skjoldbruskkjertelkreft) også?

Sammanfattning: Basert på den informasjonen vi har hatt tilgjengelig ser vi at det er et avvik mellom hvorledes FDA og EMA har vurdert risikoen for thyroideakreft ved bruk av GLP1-analoger og begrensninger i forordning.Se over i vurderingen.

Vi vedlegger til spørsmålsstiller en nylig gjennomført fransk kohortstudie fra februar 2023 med et solid pasientgrunnlag. Utifra resultatene i studiene kan det tolkes som at det er en grunn til økt varsomhet for bruk av GLP1-analoger med tanke på økt risiko for thyroideakreft.

Vi mener at nytte-risiko forholdet bør vurderes nøye ved bruken av legemidlet.

Svar: Thyroideacancer og GLP-1 analoger (Semaglutid) omtalt i preparatomtalen
Preparatomtalen understreker at prekliniske data indikerer ingen spesiell fare for mennesker for cancer. Årsaken til at det er spørsmål om kreft relatert til GLP-1 analoger er at det er observert ikke-dødelige thyreoidea C-celletumorer hos gnagere som en klasseeffekt av GLP-1 reseptoragonister. Det ble funnet thyreoidea C-celletumorer ved klinisk relevante eksponeringer. Ingen andre behandlingsrelaterte tumorer ble observert. C-celletumorer hos gnagere skyldes en ikke-gentoksisk, spesifikk GLP-1-reseptormediert mekanisme som gnagere er særlig følsomme for. Preparatomtalen oppgir at relevansen for mennesker anses som liten, men kan ikke utelukkes helt(1,2).

Kreft i thyroidea
Thyroideacarcinom har utspring i follikelcellene eller C-cellene i thyroidea. Fra follikelcellene utgår papillært thyroideacarcinom (PTC; ca. 70 % av maligne tumorer i thyroidea), follikulært thyroideacarcinom (FTC; ca. 15 %), lite differensiert thyroideacarcinom (poorly differentiated thyroid cancer (PDTC; <5 %) og ATC (<5 %). PTC og FTC nevnes ofte sammen som DTC. Fra C-cellene utgår medullær thyreoideakarcinom (MTC) (<10 %). Det kan også (1–2 %) utvikle seg lymfom eller sarkom i thyroidea, og man har sett at thyroidea kan være sete for metastaser(3).


Vurderinger av kreftrisiko for thyreoideakreft ved bruk av GLP-1 analoger f.eks semaglutid (Wegovy) utifra andre kilder enn preparatomtalen og European Medicine Agency (EMA) sine vurderinger
GLP1 reseptorer er utrykt i thyroideavev og karcinogenitetstudier hos gnagere viste en dose og tidsavhengig økt risiko for medullært karcinom ved bruk av GLP1 reseptor agonister(4). Basert på disse funnene har Food and Drug Administration (FDA) i USA satt en kontraindikasjon for bruk av disse legemidlene (liraglutid, dulaglutid, eksenatid, og semaglutid) hos pasienter med egen eller familiær sykehistorie på medullær thyroidea cancer eller multippel endokrin neoplasi type 2(5). European Medicine Agency (EMA), og dermed også den norske preparatomtalen har ikke kommet til samme konklusjon. EMA og preparatomtalen har ikke vurdert funnene ved dyrestudiene som et tilstrekkelig grunnlag for å angi kontraindikasjon for bruk av legemidlene hos pasienter med egen eller familiær sykehistorie på medullær thyroideacancer eller multippel endokrin neoplasi type 2. Vi forstår det slik at de mener relevansen av dyre karcinogenitet relatert til mennesker ikke har blitt klargjort tilstrekkelig for GLP1-analoger.

Det har også blitt rapportert en økt forekomst av thyroideakreft i «The Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome Results (LEADER) trial» publisert i Diabetes Care i 2020(6). Studien var designet til å se på risikoreduksjonen av kardiovaskulære hendelser ved behandling med liraglutid med diabetes 2. Disse studiene var ikke designet for å vurdere risiko for thyroideakreft og risikoen viste ikke statistisk signifikans. Dette skyldes muligens designet og det statistiske grunnlaget.

Artikkelen “GLP-1 Receptor Agonists and the Risk of Thyroid Cancer” publisert i Diabetes Care i 2023 er en fransk kohortstudie(7). Studien har brukt det franske nasjonale helseforsikrings systemets (SNDS) database. Databasen representerer 98.8 % av den franske populasjonen fra fødsel til død. Individer med type 2 diabetes behandlet med 2.linje antidiabetiske legemidler (eksenatid, liraglutid, dulaglutid, semaglutid) fra 2006 til 2018 ble inkludert i kohorten. Disse legemidlene induserer aktivering av GLP1 reseptor som stimulerer glukoseavhengig pankreatisk insulin sekresjon samtidig som glukagon sekresjon hemmes. Det ble det fra 1 januar 2006 til 31.desember 2018 identifisert 3746672 pasienter med type 2 diabetes fra den franske SNDS databasen blant dem hadde 4466 pasienter thyroidea cancer fra 1. januar 2014 til 31.desember 2018. Av disse ble 1900 pasienter ekskludert, 69.2 % pga kreftanamnese og 30,6% pga ufullstendig opplysninger i databasen. Fire pasienter ble ekskludert grunnet at de ikke kunne bli matchet.


I studien var det inkludert 2562 pasienter med thyroideakreft og disse ble matchet med 45184 kontroll personer gjennom alder, kjønn , varighet av diabetes (dvs. hvert inkludert kasus ble matchet til opptil maksimalt 20 kontroll subjekter hvor de hadde samme eksklusjonskriterier). Studien viste at bruk av GLP-1 reseptor agonister i 1-3 år var assosiert med økt risiko for alle typer thyreoideakreft også medullær thyroideakarcinom. Av alle kasus subjektene med thyroideakreft (n=2562) brukte 207(8,1%) GLP1-analoger under studien da de fikk thyroideakreft, disse var matchet mot 2720 kontroll kasus som fikk thyroideakreft uten å bruke GLP1-analoger. Det vil si RR 1,46 (RR 1,58 for 1-3 års bruk). For medullær thyroideakreft var det 35(8,8%) som brukte GLP1-analoger matchet mot 409 kontroll kasus. Det vil si RR 1,76 (RR 1,78 for 1-3 års bruk). Funn for DPP-4 hemmere og tyreoidekreft var nær signifikant men svak RR 1,10, 95% CI 0,99-1,22 og signifikant men svak ved kommulativ bruk over 3 år, RR1,19, 95% CI 1,04-1,35. Bruk av DPP-4 hemmere var bare assosiert med økt risiko for thyroideakreft for kvinner eksponert for DPP4-hemmere >3 år. Av alle kasus med thyroideakreft (n=2562) brukte 653(25,5%) av kasus DPP4-hemmere under studien da de fikk thyreoideakreft, disse var matchet mot 11316 kontroll kasus som fikk thyroideakreft uten å bruke DPP4-hemmere. Det vil si RR 1,10 (RR 0,96 1-3 års bruk). For medullær thyroideakreft var det 101(25.4%) som brukte DPP4-hemmere matchet mot 1777 kontroll kasus. Det vil si RR 1.15 (RR 0,98 for 1-3 års bruk ).
Forfatterne mener at funnene i deres studie øker bekymringen for at funnene i dyrestudiene har en relevans også med tanke på økt risiko for thyreoideakreft hos mennesker selv om GLP1 reseptorer er mindre utrykt i thyroideavev hos mennesker enn hos gnagere.GLP1-reseptor er utrykt i menneskers thyroideavev og neoplastiske thyroidea C-celler. Forfatterne understreker at de fant økt risiko for thyroideakreft for alle GLP1-analager med >1 års bruk, unntatt hos dulaglutid hvor man fant økt forekomst ved 1-3 år bruk.

Referenser:
  1. Statens legemiddelverk. Preparatomtale. Wegovy. https://www.legemiddelsok.no/. Søkt 11.04.2023.
  2. Lecicomp.Semiglutide. Semaglutide: Drug information - UpToDate. Søkt 11.04.2023.
  3. Helsedirektoratet. Thyroidekreft-handlingsprogram. https://www.helsedirektoratet.no/retningslinjer/. Søkt 11.04.2023.
  4. Knudsen L, Madsen L et al. Glucagon-like Peptide-1 receptor agonists activate rodent thyroid C-cells causing calcitonin release and C-cell proliferation. Endocrinology. 2010 Apr;151(4):1473-86. Søkt 15.04.2023.
  5. Lexicomp in UpToDate.Semaglutide: drug information. https://www.helsebiblioteket.no/. Søkt 17.04.2023.
  6. Nauck M, Jensen T et al. Neoplasms Reported With Liraglutide or Placebo in People With Type 2 Diabetes: Results From the LEADER Randomized Trial. Diabetes Care. 2018 Aug;41(8):1663-1671. Søkt 17.04.2023.
  7. Bezin J, Gouvernor A et al. GLP-1 Receptor Agonists and the Risk of Thyroid Cancer. Diabetes Care. 2023 Feb 1;46(2):384-390. Søkt 17.04.2023.