Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Kan rivaroksaban kombineres med kosttilskudd med omega-3-fettsyrer?



Fråga: En apotekkunde har fått beskjed fra legen sin om å unngå kosttilskudd under bruk av Xarelto (rivaroksaban). Farmasøyt spør om rivaroksaban tabletter kan kombineres med kosttilskudd med omega-3-fettsyrer.

Sammanfattning: Dersom legen har gitt beskjed om at en pasient ikke skal ta kosttilskudd, kan dette være på bakgrunn av en totalvurdering av pasientens helsetilstand og/eller blødningsrisiko, som apotek ikke nødvendigvis er kjent med. Selv om det på generell basis kan være mulig å kombinere rivaroksban med omega-3-tilskudd, vil vi anbefale at pasienten diskuterer bruken med legen sin først.

Vår generelle vurdering er at pasienter som bruker antikoagulantia kan ta omega-3 tilskudd, men at det ikke er grunn til å innta høyere doser enn 2-4 g slik EFSA anbefaler.

Svar: Observasjoner fra 1970-tallet om økt blødningstendens
Bekymring knyttet til økt blødningstendens og inntak av omega-3-fettsyrer går helt tilbake til 1978, da tidlige observasjoner av Dyerberg og kolleger fant kardiobeskyttelse, men også økt blødning blant grønlandske inuitter med et høyt inntak av marinebaserte flerumettede fettsyrer (FA). Disse observasjonsdataene ble senere underbygget av in vitro-analyser som tydet på at omega-3-fettsyrer kan hemme blodplatefunksjonen via konkurranse med arakidonsyre om inkorporering i membranfosfolipider og som substrat for cyklooskygenase (1). Det er imidlertid ikke dokumentert en sikker sammenheng mellom konsentrasjon av omega-3-fettsyrer i blodet og risiko for blødning.

Interaksjonskilder angir mulig økt blødningsrisiko
Flere kilder som omtaler interaksjoner mellom legemidler og kosttilskudd, nevner at samtidig bruk av antikoagulantia og omega-3-fettsyrer kan gi økt blødningsrisiko (2-5):
Lexicomp anbefaler monitorering ved samtidig bruk for tegn og symptomer på blødning (2).
Natural Medicines Comprehensive Database angir at evidensen er motstridende, men at inntak av mer enn 3 gram fiskeolje daglig kan øke blødningsrisiko. Det anbefales oppmerksomhet ved kombinasjon med antikoagulantia (3).
Clinical Pharmacology refererer til at FDA har merket seg at inntak av mer enn 3 gram EPA (eikosapentaensyre) og DPA (dokosaheksaensyre) i kombinasjon kan gi en økt risiko for blødning hos enkelte individer (merk at siste oppdatering er fra 2015). Forsiktighet anbefales ved kombinasjon med antikoagulantia og platehemmere. Teoretisk kan blødningsrisiko bli økt, men noen studier har ikke vist klinisk signifikant økning i blødningshendelser. Dersom en pasient som inntar fiskeolje opplever blødning, bør seponering vurderes (4).
Stockley's drug interaction nevner en mulig interaksjon mellom platehemmere og høye doser omega-3-fettsyrer. Noe forsiktighet kan være fornuftig ved samtidig bruk, men kilden angir at evidensen er motstridende (5).

Preparatomtale til legemiddel med omega-3-fettsyrer angir lett forlenget blødningstid ved høye doser
I den godkjente norske preparatomtalen (SPC) til Omacor (omega-3-syreetylestere: eikosapentaensyre (EPA)-etylester og dokosaheksaensyre (DHA)-etylester) angis det at lett forlenget blødningstid er observert ved høye doser (4-6 gram), og at dette bør det tas hensyn til hos pasienter med høy risiko for blødning. Pasienter som behandles med antikoagulantia må monitoreres. Det er vist fall i tromboksan A2-produksjon og en svak økning i blødningstid innenfor normale grenser. Ingen signifikant effekt er sett på koagulasjonsfaktorer (6).

EFSA angir at inntak på opptil 4 gram omega-3-fettsyrer daglig ikke gir økt risiko for blødning
EUs mattrygghetsorgan EFSA utgav i 2012 en vurdering av sikkerhet av omega-3-fettsyrer, inkludert risiko for blødningskomplikasjoner, effekt på blødningstid og blodplatefunksjon. Panelet kom frem til at tilskudd av EPA og DHA i kombinasjon inntil omtrent 5 gram per dag i opptil to år, ikke gir økt risiko for spontan blødning eller blødningskomplikasjoner, selv hos pasienter med høy risiko for blødning (f.eks. ved samtidig bruk av ASA eller antikoagulantia). Det ble funnet at tilskudd av EPA og DHA i kombinasjon på inntil 6 gram per dag ikke økte effekten av platehemmer eller antitrombotisk medikasjon når det gjelder blødningstid. Endringer i blødningstid som har blitt observert i noen intervensjonsstudier var innenfor normale grenser og var ikke assosiert med en økt risiko for kliniske komplikasjoner, som spontan blødning. Når det gjelder effekt på blodplatefunksjon var endringene etter inntak av tilskudd av EPA og DHA i kombinasjon på opptil 4 gram per dag ikke assosiert med en økt risiko for kliniske komplikasjoner, som spontan blødning.

Panelet som har utarbeidet rapporten konkluderer med at doser av EPA og DHA i kombinasjon på mellom 2 g og 4 g daglig er tilstrekkelig for å oppnå gunstig effekt på blodtrykk og triglyserider. Rapporten fra EFSA kan leses i sin helhet på EFSAs hjemmeside (7).

Amerikanske anbefalinger
The American Heart Association (AHA) vurderte i 2022, at forskrivning av omega-3-fettsyrer (EPA+DHA eller kun EPA) i dose på 4 gram per dag er effektivt og trygt for å redusere triglyserider. Det angis at pasienter som i tillegg tar antikoagulantia eller platehemmere bør monitoreres periodisk, men ingen spesifikk monitorering foreslås (8). AHA nevner at to studier (JELIS og REDUCE-IT) rapporterte om en liten økning i blødningstilfeller.

Evidens for blødning er motstridende i store kliniske studier, men risiko synes beskjeden
JELIS (Japan EPA Lipid Intervention Study) inkluderte 18645 personer som tilfeldig fikk tildelt enten 1,8 gram IPR (ikosapentyletyl som er en svært renfremstilt form med EPA etylester) og statin eller kun statin. Det var en liten, men statistisk signifikant økning i antall blødningshendelser (cerebrale, "fundal", neseblødning eller subkutane) på 1.1% i IPR-gruppen mot 0,6% for kontrollgruppen (8).

REDUCE-IT (multisenter, randomisert, dobbeltblindet, placebo-kontrollert studie) inkluderte pasienter (N=8179) med hypertriglyseridemi med eller uten etablert kardiovaskulær sykdom. Pasientene fikk enten 4 gram IPR daglig eller placebo (mineralolje). Det ble rapportert om alvorlige hendelser relatert til blødning hos 2,7% av pasientene som fikk IPR, sammenlignet med 2.1% i placebogruppen. Dette ble rapportert som en trend, men det var ikke en signifikant økning i antall blødningstilfeller (P=0,06) (9).
I en post-hoc analyse fra REDUCE-IT ble resultater fra pasienter som tidligere hadde hatt hjerteinfarkt (N=3693) studert nærmere. Av disse brukte omtrent 90% platehemmer (ca. 60% en platehemmer og ca. 30% to platehemmere), ca. 10% brukte antikoagulantia og ca. 4% brukte både platehemmer og antikoagulantia. Antall blødninger var høyere i IPE-gruppen enn i placebogruppen (10,6% vs. 8,7%; Fisher exact P=0,05), men det var ingen statistisk signifikant forskjell når det gjaldt alvorlige blødninger (2,7% vs 2,2%; Fisher exact P = 0.46) i disse gruppene (10).

I STRENGTH (dobbeltblindet, randomisert, multisenter studie) fikk 6539 pasienter 4 gram omega-3-CA (en karboksylsyreformulering av omega-3-fettsyrene EPA og DHA) per dag og 6539 pasienter fikk 4 gram maisolje per dag som kontroll. Dette var pasienter med høy kardiovaskulær risiko. Ca. 70% av pasientene brukte i tillegg platehemmere, og det ble ikke sett noen økning i blødning eller forskjell mellom gruppene (11)

Referenser:
  1. Kapoor K, Alfaddagh A et al. Association Between Omega-3 Fatty Acid Levels and Risk for Incident Major Bleeding Events and Atrial Fibrillation: MESA. J Am Heart Assoc 2021; 10(11): e021431. doi: 10.1161/JAHA.121.021431.
  2. Lexicomp in UpToDate. Omega-3-acid ethyl esters (fish oil). Drug information. https://www.helsebiblioteket.no/ (Søk: 5. juni 2023).
  3. Natural Medicines. Fish Oil. https://naturalmedicines.therapeuticresearch.com/ (Sist oppdatert: 5. juni 2023).
  4. Clinical Pharmacology database. Fish Oil, Omega-3 Fatty Acids (Dietary Supplements). Elsevier, Inc. https://www.clinicalkey.com/pharmacology/login (Sist oppdatert: 16. juli 2015).
  5. Baxter K, Preston CL, editors. Stockleys Drug Interactions (online). Antiplatelet drugs + Omega-3 fatty acids. https://www.medicinescomplete.com/ (Sist oppdatert: 18. november 2021).
  6. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Omacor. https://www.legemiddelsok.no/ (Søk: 5. juni 2023).
  7. EFSA. Scientific Opinion on the Tolerable Upper Intake Level of eicosapentaenoic acid (EPA), docosahexaenoic acid (DHA) and docosapentaenoic acid (DPA). EFSA Journal 2012; 10(7): 2815. https://efsa.onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.2903/j.efsa.2012.2815
  8. Skulas-Ray AC, Wilson PWF et al. American Heart Association Council on Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology; Council on Lifestyle and Cardiometabolic Health; Council on Cardiovascular Disease in the Young; Council on Cardiovascular and Stroke Nursing; and Council on Clinical Cardiology. Omega-3 Fatty Acids for the Management of Hypertriglyceridemia: A Science Advisory From the American Heart Association. Circulation 2019; 140(12): e673-e691. doi: 10.1161/CIR.0000000000000709.
  9. Nicholls SJ, Lincoff AM et al. REDUCE-IT Investigators. Cardiovascular Risk Reduction with Icosapent Ethyl for Hypertriglyceridemia. N Engl J Med 2019; 380(1): 11-22. doi: 10.1056/NEJMoa1812792.
  10. Gaba P, Bhatt D et al. Prevention of Cardiovascular Events and Mortality With Icosapent Ethyl in Patients With Prior Myocardial Infarction. J Am Coll Cardiol 2022; 79 (17): 1660–71.https://doi.org/10.1016/j.jacc.2022.02.035
  11. Ridker PM, Ray KK et al. Effect of High-Dose Omega-3 Fatty Acids vs Corn Oil on Major Adverse Cardiovascular Events in Patients at High Cardiovascular Risk: The STRENGTH Randomized Clinical Trial. JAMA 2020; 324(22): 2268-2280. doi: 10.1001/jama.2020.22258.