Frågedatum: 2023-06-13

RELIS database 2023; id.nr. 16387, RELIS Sør-Øst

Sikkerhetsdata på bruk av CGRP-hemmere ved koronar hjertesykdom

Fråga: RELIS besvarte dette spørsmålet i 2021. Lege ønsker en ny gjennomgang grunnet nye observasjonsdata siden 2021.

Lege spør fordi han har lest at hjertesykdom i form av angina eller tidligere hjerteinfarkt står nevnt under forsiktighetsregler ved de nye CGRP-antistoffene erenumab, galkanezumab og fremanezumab. Dog er dette primært basert på at disse pasientene ble ekskludert fra fase II og III-studiene. Hva foreligger av sikkerhetsdata på hjerte-kar ved disse medikamentene nå? Er det fortsatt slik at man bør fraråde bruk ved koronar hjertesykdom?

Sammanfattning: Det er per i dag ingen sikker evidens for at det er en årsakssammenheng mellom CGRP-hemmere og kardiovaskulære hendelser. Det mangler fremdeles data for bruk av CGRP-hemmere hos personer med høy kardio-/cerebrovaskulær risiko. Med den kunnskapen som foreligger per i dag, er det nødvendig med en individuell vurdering før bruk av CGRP-hemmere hos personer med migrene som vurderes å ha høy vaskulær risiko med åpenbare vaskulære hendelser.

Svar: Da RELIS besvarte denne problemstillingen i september 2021, var konklusjonen at det finnes teoretiske holdepunkter for at CGRP-hemmere kan gi økt kardiovaskulær risiko. Gitt CGRP sin rolle i vasodilatasjon, kan en hemming tenkes å være uheldig under iskemiske episoder og disponere for kardiovaskulære- og cerebrovaskulære bivirkninger. Ettersom det foreligger svært lite data som inkluderer pasienter med underliggende kardiovaskulær sykdom, kan dette foreløpig verken bekreftes eller avkreftes (1). Randomiserte, blindede kliniske studier er først og fremst utformet for å vise og sammenligne effekt, og har sjelden tilstrekkelig omfang til å kunne oppdage annet enn de vanligste bivirkningene (2).

Vi har gjort oppdatert litteratursøk (PubMed) på om det har tilkommet ny informasjon om kardiovaskulær risiko ved bruk av CGRP-hemmere. Vi har identifisert følgende artikler som er relevante for problemstillingen (3-10). Vi har også gjort søk i WHO sin bivirkningsdatabase for å se om det er signal i dette materialet for hjerte-karbivirkninger (11). Under følger en kort oppsummering av viktigste funn:

Nyere litteratur på CGRP-hemmere og kardiovaskulær risiko
Pavelic et al. gjennomgikk «real-world» data (vanlig klinisk bruk) presentert i form av en systematisk oversiktsartikkel (3): I fase 2 og fase 3 studier var det ingen tegn til økt risiko for vaskulære hendelser eller komplikasjoner hos pasienter som fikk behandling med CGRP-hemmere, men disse pasienten hadde i utgangspunktet lav kardiovaskulær risiko. Preparatomtaler angir ikke vaskulær sykdom som en risikofaktor eller kontraindikasjon for noen av antistoffene, men under forsiktighetsregler angis at sikkerhetsdata mangler ved enkelte alvorlige kardiovaskulære sykdommer.

Det er noe motstridende evidens når det gjelder effekt på blodtrykk. Det er et svakt signal for en økning i blodtrykk hos noen pasienter. «Real-world» data har en del begrensninger, og informasjon i bivirkningsrapporter/kasus er ofte mangelfull og kan ikke brukes for å dokumentere en sikker sammenheng mellom et legemiddel og en bivirkning. I amerikanske bivirkningsrapporter (FDA/Food and Drug Administration) var økning i blodtrykk delvis sett hos personer med preeksisterende hypertensjon. Ca. 1/3 av de som fikk alvorlig hypertensjon hadde tidligere hypertensjon. I ca. halvparten av tilfellene der tid til bivirkning etter oppstart med legemiddel var angitt, tilkom hypertensjon en ukes tid etter oppstart med CGRP-hemmer. Antall rapporter etter markedsføring der erenumab var mistenkt for å ha gitt hypertensjon var lavt, og tilleggsstudier blir ansett som nødvendig for at reell risiko skal kunne vurderes. Nyoppstått eller forverring av Raynauds nevnes som en mulig bivirkning som bør følges opp (3).

Smith et al. undersøkte kardiovaskulære utfall i en post hoc analyse av fire randomiserte, placebokontrollerte studier på eptinezumab (en CGRP-hemmer med markedsføringstillatelse i USA). Det angis at studiene inkluderte pasienter med enkelte kardiovaskulære risikofaktorer, som hyperlipidemi-relaterte forhold og tilstander som øker risiko for diabetesutvikling. Det ble angitt en lav forekomst av kardiovaskulære behandlingskrevende tilstander, sammenlignet med placebo, og ingen relevant endringer i vitale tegn (systolisk blodtrykk, diastolisk blodtrykk eller hjertefrekvens) eller endring i samtidig kardiovaskulær legemiddelbruk. Nå skal det sies at antall pasienter som brukte kardiovaskulære legemidler i utgangpunktet var lavt; kun 45 av totalt 1477 i behandlingsgruppene og 18 av 791 i placebogruppen (4).

Silberstein et al. studerte bivirkningsrapporter i FDA sitt rapporteringssystem for CGRP-hemmere i perioden fra de fikk markedsføringstillatelse og seks måneder frem i tid. De fant intet signal som indikerte økt risiko for kardiovaskulære bivirkninger (5). Man kan imidlertid tenke seg at pasientene som fikk forskrevet CGRP-hemmere i tidlig fase etter markedsføring kanskje ikke hadde mange kardiovaskulære risikofaktorer i utgangspunktet, sett forsiktighetsreglene i preparatomtalene.

Perino et al. publiserte en kasus-rapport der hjerteinfarkt ble assosiert med erenumab hos en 57 år gammel kvinne, som hadde normale koronararterier. Hjerteinfarktet skjedde etter doseøkning, og det ble ikke funnet andre årsaker til hendelsen (6). Det kan likevel ikke utelukkes et tilfeldig sammenfall i tid.

de Vries et al. målte blodtrykk hos pasienter som fikk CGRP-hemmere i en prospektiv oppfølgingsstudie på 12 måneder. Det ble inkludert 196 pasienter, som etter 12 måneder var redusert til 96. Kort oppsummert økte både det systoliske og diastoliske blodtrykket etter oppstart med CGRP-hemmer, men for de fleste pasientene var blodtrykket fremdeles innenfor referanseområdet. Ni pasienter startet med blodtrykkssenkende. Økt blodtrykk ble påvist etter tre måneders behandling med erenumab, og forble stabilt forhøyet ved fortsatt behandling de neste ni månedene. Tidligere studier har indikert at CGRP ikke har en rolle i fysiologisk regulering av normalt blodtrykk, men at det har en nøkkelrolle som kompensatorisk mekanisme mot hypertensjon. Det kan være at blokkering av CGRP bare er potensielt problematisk hos pasienter som allerede har en risiko for utvikling av hypertensjon (7).

Diener et al. slo sammen tre store randomiserte, dobbeltblindede placebokontrollerte fase 3 studier med totalt 2842 pasienter (fremanezumab N = 1897, placebo N = 945). Studievarighet var kun 12 uker. Det ble foretatt subgruppeanalyser. Kardiovaskulære bivirkninger var sjeldne i alle grupper (2-6%). I fremanezumab-gruppen brukte 178 pasienter kardiovaskulære medikamenter ved baseline, 325 hadde kardiovaskulær sykehistorie og 330 hadde to eller flere kardiovaskulære risikofaktorer. Det ble konkludert med at fremanezumab hadde en gunstig kardio- og cerebrovaskulær bivirkningsprofil i denne pasientgruppen, uavhengig av kardio- og cerebrovaskulær sykehistorikk, kardiovaskulære risikofaktorer eller bruk av kardio- og cerebrovaskulær medikasjon eller triptaner. De vanligste kardiovaskulære risikofaktorene var overvekt (22-25%), tidligere kardiovaskulær sykdom (15-16%) og hormonell antikonsepsjon (18-19%). Pasienter med høy risiko for hjerteinfarkt eller slag var ekskludert fra studiene (8).

Blumenfeld et al. har i en systematisk litteraturgjennomgang av forebyggende migrenebehandling publisert i 2023, konkludert med at det kun er onabotuliniumtoxin A som har langtids sikkerhetsdata i en «real-world» setting med rapportering av bivirkninger i inntil tre år, men de har kun samlet inn data frem til februar 2020 (9).

Cullum et al. har studert sikkerhet og effekt av erenumab hos voksne med kronisk migrene (N = 300) over 52-uker. Dette var en prospektiv, observasjonsstudie. Ingen hjerte-karbivirkninger ble omtalt og problemstillingen ble ikke diskutert i artikkelen (10).

WHOs internasjonale bivirkningsdatabase - oppdatert søk på kardiovaskulære bivirkninger
I verdens helseorganisasjons (WHOs) bivirkningsdatabase* har vi søkt på alle bivirkninger for CGRP-hemmere som klassifiseres under «vascular disorders» og «cardiac disorders». For både galkanezumab, fremanezumab og erenumab er det per i dag flere rapporterte tilfeller av Raynauds fenomen enn forventet statistisk. I følge disproporsjonalitetsanalysen som benyttes for signalgenerering, er det per i dag et signal for at det kan være en mulig årsakssammenheng mellom CGRP-hemmere og Raynauds fenomen (11).

Når det gjelder andre hjerte-karbivirkninger er det et SVAKT signal for erenumab og "POTS (Postural orthostatic tachycardia syndrome)" med 12 tilfeller (4 forventet statistisk), "coronary artery dissection" med 5 tilfeller (1 forventet statistisk), "arteriospasm coronary" med 10 tilfeller (3 forventet statistisk), "hypertensiv urgency" med 4 tilfeller (1 forventet statistisk) og for fremanezumab "palpitations" med 153 meldinger (111 forventet statistisk). Det understrekes at antall meldinger foreløpig er lavt og at forskjellene mellom antall tilfeller og forventede antall tilfeller statistisk er små. Det må gjøres inngående analyser før man ev. kan konkludere om en årsakssammenheng virkelig foreligger (11). Det er en kjent (stor) underrapportering til dette systemet og meldingene kan derfor ikke alene brukes til å angi frekvens av meldte bivirkninger siden man ikke kjenner til hvor mange hendelser som ikke er blitt rapportert. Det er også sannsynlig at antall meldinger vil være avhengig av hvor utbredt bruken av et legemiddel har vært. Pasientene kan i tillegg også ha brukt andre (utløsende) legemidler eller det kan være andre forhold av betydning for hendelsesforløpet uten at dette kommer frem av meldingene.

*) WHO understreker at datauttrekk fra bivirkningsdatabasen ikke representerer WHOs offisielle syn og at dataene ikke er homogene med tanke på innsamling gjennom spontanrapporteringssystemet eller dokumenterer en sikker sammenheng mellom det aktuelle legemiddelet og bivirkningen.

Risk-management-plan for CGRP-hemmere
På EMAs (European Medicines Agency) nettside (https://www.ema.europa.eu/) finnes sammendrag av risikostyringsplaner (RMP) for alle legemidler som er EU-godkjent. RMP angir hva som anses som viktig risiko ved preparatene, hvordan disse risikoene kan minimeres, og hvordan informasjon vil bli innhentet om legemidlenes risiko og usikkerheter eller mangel på informasjon. Planene oppdateres når ny informasjon foreligger. For Aimovig (erenumab), Ajovy (fremanezumab) og Emgality (galkanezumab) angis følgende viktige potensielle risikoer (“important potential risks”):

Aimovig: Cardiovascular outcomes in patients with pre-existing myocardial infarction, cerebrovascular accident, transient ischemic attack, angina unstable and poorly controlled hypertension (12a). Ajovy: Unfavourable cardiovascular outcomes in patients with pre existing myocardial infarction, cerebrovascular accident, transient ischemic attack, angina unstable, and hypertension (12b). Emgality: Serious cardiovascular outcomes in patients at high risk of cardiovascular and cerebrovascular events (12c).

Potensiell risiko er bekymring knyttet til at en assosiasjon med bruk av legemidlet er mulig basert på tilgjengelige data, men at sammenhengen ikke er bekreftet og trenger ytterligere evaluering.

For Aimovig angis i tillegg at det er utført en omfattende vurdering av kardiovaskulær sikkerhet hos over 2500 pasienter i erenumabs kliniske fase II/III-program. Det inkluderte kardiovaskulære, cerebrovaskulære og perifere vaskulære bivirkninger, vurderinger av blodtrykk og EKG. En ekstern, uavhengig komité bedømte bivirkningene. Mens pasienter med nylige (dvs. i løpet av de siste 12 månedene) kardiovaskulære hendelser som hjerteinfarkt, hjerneslag, TIA, ustabil angina, koronar bypass-operasjon eller andre revaskulariseringsprosedyrer ble ekskludert, fikk pasienter med risikofaktorer for kardiovaskulær sykdom (f.eks. diabetes, hypertensjon og hyperlipidemi) delta. Over 70 % av forsøkspersonene hadde en eller flere kardiovaskulære risikofaktorer ved baseline, mens omtrent 30 % av forsøkspersonene hadde to eller flere. Oppsummeringen av denne evalueringen viste ingen evidens for en sammenheng mellom erenumab og kardiovaskulære, cerebrovaskulære og perifere vaskulære hendelser. Hos pasienter med to eller flere kardiovaskulær risikofaktorer ved baseline, var forekomsten av bivirkninger litt høyere enn hos personer med 0 eller en kardiovaskulær risikofaktor ved baseline, men lik placebo (12a).

Det var ingen klinisk betydningsfull forskjell i verken systolisk eller diastolisk blodtrykk eller i frekvensen av økte blodtrykksbivirkninger med erenumab versus placebo. Noen få pasienter nådde et post-baseline systolisk blodtrykk > 160 mmHg men disse pasientene var allerede hypertensive eller pre-hypertensive (definert som systolisk BT = 140 mmHg eller diastolisk BT = 90 mmHg) ved baseline og hadde sykehistorie med hypertensjon eller andre konfunderende faktorer. Det var ingen relevante forskjeller i endring av kardiovaskulær medisinering observert mellom erenumab og placebo (12a).

Oppdaterte guidelines fra European Headache Federation og råd ved kardiovaskulær risiko
European Headache Federation har nylig (2022) oppdatert guidelines for bruk av CGRP-hemmere for forbygging av kronisk migrene. Problemstillingen rundt mulig kardiovaskulær risiko omtales. Bekymringer angående vaskulær sikkerhet for disse legemidlene ble reist med tanke på at CGRP er blant de mest potente vasodilatatorene hos dyr og mennesker, og at CGRP-mediert vasodilatasjon er en KOMPENSATORISK mekanisme i hjernen så vel som ved hjerteiskemi. Fra «real-world» data er det per i dag ikke evidens for at det er en assosiasjon mellom CGRP-hemmere og vaskulære hendelser, men de fleste studier har pasienter med lav vaskulær risiko. Retrospektive analyser av bivirkningsrapporter på erenumab, indikerte en assosiasjon med høyt blodtrykk (13).

Med den kunnskapen som foreligger per i dag, mener ekspertpanelet at det er nødvendig med en individuell vurdering før bruk av CGRP-hemmere hos personer med migrene som vurderes å ha høy vaskulær risiko med åpenbare vaskulære hendelser. Ekspertpanelet besluttet også å foreslå forsiktighet ved bruk hos personer med migrene med en historie med Raynaud-fenomenet, da noen rapporter har knyttet bruken av CGRP-hemmere til dette fenomenet (13).

1. RELIS database 2021; spm.nr. 8753, RELIS Midt-Norge. (www.relis.no)
2. Westergren T, Narum S et al. Biases in reporting of adverse effects in clinical trials, and potential impact on safety assessments in systematic reviews and therapy guidelines. Basic Clin Pharmacol Toxicol 2022; 131(6): 465-73. doi: 10.1111/bcpt.13791.
3. Pavelic AR, Wöber C et al. Monoclonal Antibodies against Calcitonin Gene-Related Peptide for Migraine Prophylaxis: A Systematic Review of Real-World Data. Cells 2022; 12(1): 143. doi: 10.3390/cells12010143.
4. Smith TR, Spierings ELH et al. Cardiovascular outcomes in adults with migraine treated with eptinezumab for migraine prevention: pooled data from four randomized, double-blind, placebo-controlled studies. J Headache Pain 2021; 22(1): 143. doi: 10.1186/s10194-021-01360-1.
5. Silberstein SD, Reshef S et al. Adverse Events Reported with Therapies Targeting the CGRP Pathway During the First 6 Months Post-launch: A Retrospective Analysis Using the FDA Adverse Events Reporting System. Adv Ther 2023; 40(2): 445-59. doi: 10.1007/s12325-022-02346-4.
6. Perino J, Corand V et al. Myocardial infarction associated with erenumab: A case report. Pharmacother 2022; 42(7): 585-9. doi: 10.1002/phar.2706.
7. de Vries Lentsch S, van der Arend BWH et al. Blood Pressure in Patients With Migraine Treated With Monoclonal Anti-CGRP (Receptor) Antibodies: A Prospective Follow-up Study. Neurol 2022; 99(17):e1897-e1904. doi: 10.1212/WNL.0000000000201008.
8. Diener HC, McAllister P et al. Safety and tolerability of fremanezumab in patients with episodic and chronic migraine: a pooled analysis of phase 3 studies. Cephal 2022; 42(8): 769-780. doi: 10.1177/03331024221076485.
9. Blumenfeld, A.M., Kaur et al. Effectiveness and Safety of Chronic Migraine Preventive Treatments: A Systematic Literature Review. Pain Ther 2023;12, 251–74. https://doi.org/10.1007/s40122-022-00452-3.
10. Cullum CK, Do TP et al. Real-world long-term efficacy and safety of erenumab in adults with chronic migraine: a 52-week, single-center, prospective, observational study. J Headache Pain 2022; 23(1): 61. doi: 10.1186/s10194-022-01433-9.
11. Verdens Helseorganisasjon (WHO). Bivirkningsdatabase (Søk: 9. juni 2023).
12. European Medicines Agency. Summary of the risk management plan for: (a) Aimovig (erenumab), (b) Ajovy (fremanezumab), (c) Emgality (galcanezumab). https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/ (Sist oppdatert: (a) 2. mars 2023, (b) 23. mai 2023, (c) 12. juli 2021).
13. Sacco, S., Amin, F.M., Ashina, M. et al. European Headache Federation guideline on the use of monoclonal antibodies targeting the calcitonin gene related peptide pathway for migraine prevention – 2022 update. J Headache Pain 2022; 23:67 (2022). https://doi.org/10.1186/s10194-022-01431-x