Frågedatum: 2012-05-11

RELIS database 2012; id.nr. 1666, RELIS Sør-Øst

Medisinering av pasienter med traumetilstander og PTSD

Fråga: Lege har spørsmål om posttraumatisk stressyndrom (PTSD), lignende tilstander og psykosomatikk: 1.Hvis det er foreligger en depresjon, er noen antidepressiva å foretrekke framfor andre, og hvilke skal gis om morgenen og hvilke skal gis om kvelden? Er det f. eks. slik at Seroxat (paroksetin) og Fontex (fluoksetin) er å foretrekke framfor f.eks. Cipralex (escitalopram) og i tilfelle hvorfor. 2. Hvis pasienten hører stemmer, har mye flashback og dissosierer, kan man da tenke antipsykotikum og i tilfelle hvilket? 3. Hvis det er dårlig søvn ved PTSD, kan det da forsøkes med et antipsykotikum og i tilfelle hvilket? 4. Hvis det er mye dissosiering, hyperaktivering/voldsomme gjenopplevelser, har det blitt meg fortalt at enkelte psykiatere/leger forsøker Catapresan (klonidin), 25 mcg x 3 og økende til 50 mcg x 3, og 75 mcg x 3, alene eller i kombinert med Selo-Zok (metoprolol). Hva finnes av ”holdepunkter” for en slik praksis, og kan det anbefales?

Svar: Dette er en komplisert problemstilling som ikke har et enkelt svar. Vi har gjort et Pubmedsøk på PTSD som har identifisert noen nye kunnskapsoppsummeringer (1-4). Mest kunnskap har vi fra behandling av krigsveteraner i USA slik at relevansen må vurderes deretter. Det er også mest kunnskap om og anbefaling av kognitiv terapi ev. med tillegg av farmakologisk behandling. Generelt mener flere forfattere at medikamentell behandling er mindre effektiv. Det er i Clinical evidence gjort en oppsummering av PTSD, sist oppdatert 22.08.2011, og et norsk sammendrag ligger på Helsebibliotekets hjemmeside under emnebibliotek Psykisk helse (5). Det fremgår også av det at dokumentasjonen er begrenset.

Ifølge Cukor og medarbeidere er det forbausende lite konsensus når det gjelder annenlinjebehandling (altså medikamentell behandling). To SSRI (paroksetin og sertralin) er godkjent av den amerikanske legemiddelmyndigheten (FDA) for denne indikasjonen. Selv om SSRIer regnes som førstevalg i behandling av PTSD, er effekten likevel begrenset og responsraten sjelden over 60 %. Ikke mer enn 20-30 % oppnår full remisjon. De nevner at det foreligger noe støtte for bruk av risperidon og at dette kan ha effekt på uspesifikke symptomer som søvnløshet og ikke på symptomer som er spesifikke for PTSD. Antiepileptika kan muligens hjelpe hvis de legges til for å forsterke effekten av annen legemiddelbehandling. Det advares mot benzodiazepiner pga. risiko for avhengighet, og da bør vel z-hypnotika tas med her (1). Vurderingen deles i store trekk av alle kunnskapsoppsummeringene (1-4).

Pratchett og medarbeidere har gjennomgått nye tilnærminger å kombinere farmakoterapi og psykoterapi på. Når det gjelder farmakologisk behandling, nevner de at begrunnelsen for å bruke antidepressiva i PTSD stort sett bygger på to forutsetninger. Den ene er relasjon mellom PTSD og andre humør- og angsttilstander som disse legemidlene normalt er effektive for. Den andre bygger på antidepressivas nevrokjemi og den rollen serotonin, noradrenalin og andre nevrotransmittere (som antidepressiva virker på) antas å spille i PTSDs patofysiologi. SSRIer øker serotonin i sentralnervesystemet og har en regulerende rolle på noradrenalinaktiviteten. Bidraget til PTSD-symptomreduksjon kan skyldes deres rolle i panikktilstander (2).

De samme forfatterne skriver om bruk utenfor godkjent indikasjon at risperidon er assosiert med en reduksjon i komorbide psykotiske symptomer og med suksess har vært lagt til sertralin i behandlingsresistent PTSD. Det har gitt bedring av globale symptomer og søvn og reduksjon i irritabilitet og forstyrrende (intrusive) tanker. Men med tanke på metabolsk syndrom er det imidlertid ikke så fordelaktig. Kvetiapin kan også hjelpe med symptomreduksjon og føre til bedring i søvn og færre livlige drømmer, men med samme ugunstige bivirkningsprofil (2). Hvorvidt førstegenerasjons antipsykotika, som ikke har de metabolske effektene, bør kunne forsøkes, har vi ikke funnet nevnt – med unntak av levomepromazin; se under ’Søvn og mareritt’.

Pratchett og medarbeidere nevner også antiepileptika. Karbamazepin har med hell vært brukt i reduksjon av forstyrrende tanker, impulsivitet, irritabilitet og voldelig oppførsel hos pasienter som har opplevd traumer. Topiramat er også forsøkt og har vist effekt på symptomer generelt, reduksjon i mareritt og redusert alkoholinntak. Mange andre antiepileptika har vist måtelig suksess i å redusere PTSD-symptomer. Spesielt litium kan hjelpe til med å redusere sinne og irritabilitet, mener de. Men generelt er dokumentasjonen for disse midlene sparsom, og det finnes studier der de ikke har vist bedre effekt enn placebo. Det er derfor behov for større studier (2). I de fire kunnskapsoppsummeringene som vi refererer, er vurderingen av dokumentasjon for litium og karbamazepin varierende.

Steckler og Risbrough har gjennomgått farmakologisk behandling av PTSD, både dagens behandlingsalternativer og nye tilnærminger. Deres artikkel inngår i et temanummer av tidsskriftet. Generelt kommer disse til samme konklusjon som de andre. De nevner at en fersk studie viste at prazosin ble bedre tolerert enn kvetiapin på søvn og at mirtazapin har vist positive resultater i en studie. Propranolol var i en studie ineffektivt, men forfatterne mener det er fornyet interesse for å prøve propranolol sammen med kognitiv terapi. For antiepileptika er meningene delte (3).

Berger og medarbeidere har gjort en grundig gjennomgang av litteraturen frem til oktober 2008 på alternativer til antidepressiva i PTSD. Flere av de nye oppsummeringene viser til denne gjennomgangen. Den omfatter antipsykotika, antiepileptika, antiadrenergika, opioidantagonister, benzodiazepiner og en gruppe andre. Ingen grupper oppnår høyeste score på dokumentasjon, men nest høyest* av antipsykotika oppnår risperidon og olanzapin, av antiepileptika valproinsyre og lamotrigin og av antiadrenergika prazosin. Ingen andre grupper eller stoffer når dette dokumentasjonsnivået (4). *: nest høyest er minst en dobbeltblind, placebokontrollert studie med positivt resultat, i tillegg til annen dokumentasjon som åpne studer, anekdoter, kasusserier.

Kommende behandlingsmuligheter
Under avsnittet 'kommende behandlingsmuligheter' nevner Cukor og medarbeidere prazosin. Dette er en alfa-1-adrenerg reseptorblokker og tidligere brukt som blodtrykkssenkende middel og mot prostatahyperplasi (i Norge som Peripress) som er forsøkt i behandling av søvnproblemer og mareritt etter traume. Teorien bak er at hemmingen av adrenerg aktivitet tilsier at det kan være effektivt for søvnrelaterte PTSD-symptomer. Effekt på mareritt er vist i kasuistikker, restrospektive gjennomganger av medisinlister og åpne kliniske studier. Hos soldater er det sett effekt med mer enn 50 % nedgang i mareritt etter 8 ukers behandling. Det er behov for flere studier for fastsettelse av dosenivå og effekt på ulike traumer (1). Også de andre gjennomgangene har dette med (2-4).

Et annet lovende stoff er sykloserin, et gammelt tuberkulosemiddel (1). Det omtales ikke nærmere her.

Nedenfor er gitt svar på spesifikke spørsmål. Disse svarene er imidlertid bare et supplement til det som er referert over.

Depresjon
Ifølge Cukor og medarbeidere er det, til tross for stor grad av komorbiditet, lite som er gjort for å finne ut hvordan pasientpolulasjoner med denne komorbiditeten skal behandles. De fleste studier fokuserer på depressive symptomer som et sekundært utfall. Sertralin har god dokumentasjon som antidepressivum ved PTSD, i tillegg til paroksetin (1). Paroksetin har en mindre gunstig bivirkningsprofil. At under 50 % opplever bedring kan skyldes at medisiner behandler symptomer og ikke underliggende årsak til traumet. At ikke andre SSRI er nevnt, kan ha mer å gjøre med hvilke antidepressiva som har blitt undersøkt i kliniske studier (f.eks. fordi firma har ønsket å få den indikasjonen godkjent) enn med viktige forskjeller i effekt. Citalopram og escitalopram har nok tradisjonelt blitt mer brukt i Skandinavia enn i andre land.

Antipsykotika for PTSD
Tre teorier er lansert som begrunnelse for bruk av annengenerasjons antipsykotika ved PTSD. For det første er serotonin implisert i nevrobiologien ved PTSD; det er sett at administrasjon av serotoninagonister midlertidig kan forsterke PTSD-symptomer. SSRIer, som jo øker serotoninnivået ved å hemme reopptak, er vist å bedre disse symptomene. Det gjelder spesielt 5HT2A-agonister. Disse øker glutamatfrigjøringen og interfererer med nevrogenesen. Derfor tenker man at antipsykotika som er 5HT2A-antagonister, kan redusere glutamat og fremme nevrogenese og at dette, ihvertfall delvis, kan forklare disse stoffenes angsdempende effekt. En annen teori er at annengenerasjons antipsykotika virker først og fremst fordi de er alfa-1-reseptorantagonister. Disse reseptorsystemene har effekt på søvnmønster, kortikotropinfrigjørende faktor og funksjonen til prefrontal neocortex. Den tredje teorien er at psykotiske symptomer kan være del av PTSD (6).

Dokumentasjon for annengenerasjons antipsykotika er nylig gjennomgått av Ahearn og medarbeidere. Ifølge forfatterne er effektstørrelsen i dobbelt-blinde, placebokontrollerte studier liten, men med positiv trend for risperidon og kvetiapin. Symptomer som forstyrrende tanker og hypervaktsomhet viste størst bedring. De konkluderer med at annengenerasjons antipsykotika har moderat nytte i behandlingen av PTSD, men at det er behov for større randomiserte, kontrollerte studier og mer grundig gjennomgang av metabolske bivirkninger (6).

Flashback og dissosiasjon
Har vi ikke sett spesielt på, men regner med at det går inn i det vi har skrevet.

Søvn og mareritt
En helt fersk publikasjon av Nappi og medarbeidere har gått gjennom dokumentasjonen for både medikamentell behandling og psykoterapi. SSRIer som sertralin, fluoksetin, fluvoksamin og paroksetin har vist en liten effekt på søvn. Men de kan også forstyrre søvnmønsteret. Det tetracykliske antidepressivumet, mirtazapin, kan forsøkes og det pågår en studie der mirtazapin brukes i tillegg til et SSRI. For antipsykotika er noe effekt vist for olanzapin, risperidon, kvetiapin og levomepromazin. Nappi og medarbeidere nevner også prazosin som det best undersøkte av de antiadrenerge stoffene. Andre midler som er prøvd i små studier og da har vist minimal effekt, er propranolol (ikke-selektiv betablokker), guanfasin og klonidin (7).

Dokumentasjon for klonidin (Catapresan) og metoprolol (Selo-zok)
Klonidin er et antihypertensivum, en alfa-2-agonist (8). Som nevnt i alle systematiske gjennomganger vi har lest, har ikke klonidin vist overbevisende effekt på PTSD (1-4).

Metoprolol har vi ikke funnet noe på, men den ikke-selektive betablokkeren propranolol er nevnt i alle gjennomgangene. Den har ikke vist overbevisende effekt. Vi har funnet en fersk studie der forfatterne har sett på behandling med betablokker etter hjertekirurgi med tanke på forebygging av PTSD. De konkluderer med at betablokker kan virke forbyggende på utvikling av PTSD hos kvinner (9).

Konklusjon
Flere systematiske gjennomganger som gjennomgår dokumentasjon for behandling av PTSD er nylig publisert. Disse er kort referert over. Best dokumentert er de selektive serotoninreopptakshemmerne paroksetin og sertralin, antipsykotika som risperidon og kvetiapin, antiepileptika som valproinsyre og lamotrigin samt det antiadrenergt virkende prazosin. Ingen fremstår imidlertid som spesielt virksomme. Gitt paroksetins bivirkningsprofil, mener vi sertralin bør forsøkes. For citalopram/escitalopram foreligger ikke dokumentasjon, men det kan være fordi det ikke er studert. Mirtazapin kan forsøkes om et antidepressivum med viss sedativ effekt ønskes gitt alene eller som tillegg til et SSRI. Visse antiepileptika kan muligens også ha effekt.

1. Cukor J et al: Evidence-based treatments for PTSD, new directions, and special challenges. Ann N Y Acad Sci 2010 Oct;1208:82-9. doi: 10.1111/j.1749-6632.2010.05793.x.
2. Pratchett LC et al. New approaches to combining pharmacotherapy and psychotherapy for posttraumatic stress disorder. Expert Opin Pharmacother 2011; 12(15): 2339-2354.
3. Steckler T, Risbrogh V. Pharmacological treatment of PTSD – established and new approaches. Neuropharmacol 2012; 62(2): 617-27.
4. Berger W, Mendlowicz MV, Marques-Portella C et al. Pharmacologic alternatives to antidepressants in posttraumatic stress disorder: a systematic review. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psych 2009; 33(2): 169-80.
5. Posttraumatisk stresslidelse - sammendrag. www.helsebiblioteket.no (sist oppdatert: 22.08.2011).
6. Ahearn EP, Juergens T, Cordes T et al. A review of atypical antipsychotic medications for posttraumatic stress disorder. Int Clin Pharmacol 2011; 26(4): 193-200.
7. Nappi CM, Drummond SP, Hall JM. Treating nightmares and insomnia in posttraumatic stress disorder: A review of current evidence. Neuropharmacology 2012; 62(2): 576-85.
8. Sweetman SC, editor. Martindale: The complete drug reference. Clonidine. www.medicinescomplete.com (11.05.2012).
9. Tarsitani L, de Santis V, Mistretta M et al. Treatment with beta-blockers and incidence of post-traumatic stress disorder after cardiac surgery: a prospective observational study. J Cardiothorac Vasc Anesth 2012; 26(2): 265-9.