Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Risiko ved langtidsbruk av etorikoksib(Arcoxia).



Fråga: En lege har en pasient i 50 årene med kroniske muskelsmerter med svært god effekt av etorikoksib (Arcoxia) 60 mg. Familiehistorie med blodpropp. Ingen hjertesykdom. Litt festrøyk, ikke snus. Trener jevnlig og er aktiv. Normalvektig. Ellers frisk og ingen andre medisiner. 1)Hvilke bivirkninger og hva slags risiko innebærer daglig bruk av Arcoxia 60 mg over flere år? 2)Er det bedre å bruke den for eksempel hver tredje dag? 3)Er det lavere risiko med lavere styrke? 4)Er det en annen COX2 hemmer eller NSAID som det er bedre å bruke ved langtidsbruk?

Sammanfattning:
1) Det er særlig bivirkninger som gastrointestinale komplikasjoner, kardiovaskulære hendelser, renale effekter, hypertensjon, væskeretensjon og forhøyede leverprøver man bør være oppmerksom på ved bruk av etorikoksib (Arcoxia) og NSAIDs generelt. Vi ser at særlig selektive COX-2 hemmere kommer dårligst ut mtp.vaskulære hendelser(hjerteinfarkt eller slag, inkludert dødsfall av disse). Ibuprofen har økte koronare hendelser, men ikke alvorlige vaskulære hendelser. Vakulær død økte ikke med ibuprofen. Naproksen ga ingen økning i alvorlige vaskulære hendelser, alvorlige koronære hendelser eller vskulær død. Risiko for å bli innlagt på sykehus pga hjertesvikt er omtrent doblet for alle NSAIDs. Alle NSAIDs medfører økt risiko for gastrointestinale bivirkninger(perforasjon, blødning eller obstruksjon), men risikoøkningen er minst for selektive COX-2 hemmere og diklofenak og størst for ibuprofen og naproksen. Den relative risikoøkningen ved bruk av NSAIDs er større for mage/tarm-bivirkninger enn for hjerte-kar-bivirkninger, men fordi alvorlige hjerte/kar-hendelser er vanligere enn alvorlige mage/tarm-bivirkninger er den absolutte risikoøkningen størst for hjerte/kar-bivirkninger. Generelt er også hjerte/kar-bivirkningene av mer alvorlig karakter og mer irreversible enn mage/tarm-bivirkningene.

2) Utifra den informasjon vi har virker det som lavere dosestyrker gir mindre risiko for bivirkninger.

3) Det samme gjelder intermitterende bruk som f.eks hver 3.dag.

4) Naproksen ga ingen økning i alvorlige vaskulære hendelser, alvorlige koronare hendelser eller vaskulær død.

Vi gjør oppmerksom på at eldre og de med hjerte/kar risiko, nedsatt nyrefunksjon og de som bruker ACE-hemmere, AII-blokkere og
diuretika er spesielt utsatt. Ved overflatiske bløtdelsskader eller smerter i hudnære ledd som hender, knær og ankler vil NSAID-gel være et godt alternativ.

Svar: Bivirkninger og risiko ved langtidsbruk av etorikoksib (Arcoxia)
NSAIDs er en av de viktigste årsakene til sykehusinnleggelser som følge av legemiddelbivirkninger, og 10-20 % av alle sykehusinnleggelser forårsaket ava bivirkninger skyldes denne legemiddelgruppen(1).

I metaanalysen «Vascular and upper gastrointestinal effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs: meta-analysis of individual participant data from randomised trials» har man sett på relativ risiko for ulike bivirkninger ved bruk av de forskjellige NSAIDs. Det viser seg at større grad av COX-2-selektivitet gir størst risikoøkning for kardiovaskulære bivirkninger, mens økende grad av COX-1-hemming gir høyere risikoøkning for mage/ tarm-bivirkninger. For hjertesvikt og nyresvikt virker grad av selektivitet å være av underordnet betydning, og alle NSAIDs gir økt risiko(2).

Forfatterne fant at alvorlige vaskulære hendelser (hjerteinfarkt eller slag, inkludert dødsfall av disse) økte med omtrent en tredel ved bruk av selektive COX-2-hemmere (RR = 1,37, 95% KI 1,14-1,66) eller diklofenak (RR = 1,41, 95% KI 1,12 – 1,78). Hovedsakelig skyldtes dette en økning i alvorlige koronare hendelser (hjerteinfarkt, inkludert dødsfall) både for selektive COX-2-hemmere (RR = 1,76, 95% KI 1,31 – 2,37) og diklofenak (RR = 1,70, 95% KI 1,19 – 2,41). Vaskulær død økte signifikant både av selektive COX-2-hemmere (RR = 1,58, 95% KI 1,00 – 2,49) og diklofenak (RR = 1,65, 95% KI 0,95 – 2,85).
Ibuprofen økte alvorlige koronare hendelser signifikant (RR = 2,22, 95% KI 1,10 – 4,48), men ikke alvorlige vaskulære hendelser (RR = 1,44, 95% KI 0,89 – 2,33). Vaskulær død økte ikke signifikant av ibuprofen (RR = 1,90, 95% KI 0,56 – 6,41). Andre resultater tyder på at den økte risikoen for hjerte/karsykdom først oppstår ved høye doser ibuprofen, og at døgndoser inntil 1200-1600
mg ikke medfører signifikant risikoøkning.
Naproksen ga ingen økning i alvorlige vaskulære hendelser (RR = 0,93, 95% KI 0,69 – 1,27), alvorlige koronare hendelser (RR = 0,84, 95% KI (0,52 – 1,35) eller vaskulær død (RR = 1,08, 95% KI 0,48 – 2,47). Risikoen for å bli innlagt på sykehus på grunn av hjertesvikt er omtrent doblet for alle NSAIDs i undersøkelsen: Selektive COX-2-hemmere (RR = 2,28, 95% KI 1,62 – 3,20), diklofenak (RR = 1,85, 95% KI 1,17 – 2,94), ibuprofen (RR = 2,49 95% KI 1,19 – 5,20) og naproksen
(RR = 1,87, 95% KI 1,10 – 3,16)(5).

Preparatomtalen advarer særskilt mot gastrointestinale komplikasjoner, kardiovaskulære, renale effekter, hypertensjon, væskeretensjon og forhøyede leverprøver. Under avsnittet «Advarsler og forsiktighetsregler» omtaler perforasjoner, sår og blødninger i øvre gastrointestinale traktus, noen med fatale utfall hos pasienter med etorikoksib. Bakgrunnen for dette bygger på funn i studier som er omtalt i preparatomtlen i avsanitt 5.1 «Farmakodynamiske egenskaper». Det refereres til tre studier MEDAL, EDGE II, EDGE og «Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long-term (MEDAL) Program» som er et program som vurderer kardiovaskulær sikkerhet utifra de tre studiene. MEDAL programmet var et prospektivt designet studieprogram for å vurdere kardiovaskulær sikkerhet hvor data fra de 3 studiene MEDAL, EDGE II og EDGE ble slått sammen. Hyppigheten av bekreftede alvorlige kardiovaskulære bivirkninger (inneholdende kardiale, cerebrovaskulære og perifere vaskulære hendelser) var sammenlignbare for etorikoksib og diklofenak. Det hevdes at det ikke er sett en signifikant forskjell i gastrointestinal sikkerhet mellom selektive COX-2-hemmere + acetylsalisylsyre og NSAIDs + acetylsalisylsyre i langtidsstudier(3).

Dosestyrke,doseringshyppighet og risiko
Kardiovaskulær risiko ved bruk av etorikoksib kan øke med dose og behandlingsvarighet, derfor anbefales det at kortest mulig behandlingsvarighet og laveste effektive døgndose skal benyttes. Pasientens behov for symptomlindring og effekten av behandlingen skal revurderes jevnlig, spesielt hos pasienter med artrose(4).

Finnes det en annen COX-2 hemmer eller NSAIDs som er bedre?
Metaanalysen «Vascular and upper gastrointestinal effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs: meta-analysis of individual participant data from randomised trials» viser at Naproksen ikke ga noen økning i alvorlige vaskulære hendelser, alvorlige koronare hendelser eller vaskulær død. Risikoen for å bli innlagt på sykehus på grunn av hjertesvikt er omtrent doblet for alle NSAIDs i undersøkelsen(2).

Referenser:
  1. Kongkaew C, Noyce P et al. Hospital admissions associated with adverse drug reactions:
  2. A systematic review of prospective observational studies. Ann Pharmacother 2008; 42: 1017-25. Søkt 01.09.2023.
  3. Coxib and traditional NSAIDs Trialists Collaboration. Vascular and upper gastrointestinal effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs: meta-analysis of individual participant data from randomised trials. Lancet 2013; 382(9894): 769-779
  4. Statens legemiddelverk. Preparatomtale. Arcoxia. https://www.legemiddelsok.no/. Søkt 01.09.2023.
  5. Statens legemiddelverk. Preparatomtale. Arcoxia. Dosering og administrasjon. https://www.legemiddelsok.no/. Søkt |01.09.2023.