Frågedatum: 2023-09-07

RELIS database 2023; id.nr. 16706, RELIS Sør-Øst

Langvarig bruk av sertralin(Zoloft) hos barn og ungdom.

Fråga: Lege har nylig overtatt oppfølging av en pasient som nærmer seg voksen alder. Pasienten er diagnostisert med ADHD, sosial angst og moderat depresjon, samt tidligere tvang. Pasienten har fått administrert sertralin(Zoloft) i nærmere 10 år. Et kort opphold for noen år siden med tilbakefall av angst og tvang. Pasienten er nå deprimert og anser det som umulig med seponeringsforsøk.

Mitt spørsmål er om dere har erfaring med så langvarig bruk av Zoloft hos barn og ungdom, og eventuelle konsekvenser av dette?

Sammanfattning: Vi mener det er svært sprikende resultater i de studiene som foreligger om langtidsbehandling med antidepressiva av barn og unge. Videre har ikke studiene tidsperspektiver som dekker tidsperioden fra barn gjennom pubertet til voksen alder. Det er også stort frafall i studiene. Evidens grunnlaget for å vurdere langtidseffekt og risiko for bivirkninger mener vi er mangelfulle. Med forbehold i det ovenfor skrevne har vi ikke funnet noen informasjon om at langtidsbehandling med sertralin har hatt patologiske effekter på utviklingen hos barn og unge som behandles med sertralin. Det er sett en liten vektøkning, men kun ved høye doser av sertralin.

Prinsipielt forutsetter all god effekt av behandling at man har riktige og presise diagnoser. Vi anbefaler derfor at man med tanke på videre behandling med ikke-farmakologisk og farmakologisk tiltak gjør en ny vurdering av tidligere diagnoser for å kunne spisse de de terapeutiske tiltakene for å bedre pasientens symptomtrykk.

Det er ikke mulig for oss å vurdere om tidligere forsøk på seponering med tilbakefall av symptomer var en rebound reaksjon som følge av for rask nedtrapping. Vi understreker at ved nedtrapping må man i slike tilfeller bruke flere måneder.

Vi forstår det slik at pasienten i dag ikke har effekt av behandlingen og dette bør være et grunnlag til å revurdere nytte-risikoforholdet. Videre bør man se på om de ikke-farmakologiske tiltakene er optimaliserte og om det eventuelt kan være aktuelt å endre legemiddelvalget. Det er interindiviuelle forskjeller på respons mellom de enkelte SSRIène.

Svar: Våre vurderinger baserer seg på artikler og evidensbasert informasjon. RELIS besørger ikke behandling av pasienter. Vi har derfor ikke «egen» erfaring med effekt og sikkerhet ved administrering av legemidler.

Generelt om langtidseffekter av SSRI
Nevrobiologiske effekter av langtidsbehandling med SSRI er et vanskelig spørsmål som man gjerne skulle visst mer om. De fleste studier er korte, og det er generelt vanskelig å skille effekter av depresjon / annen psykisk sykdom og legemiddelbehandling i slike studier. Mange har fått SSRI, slik at sammenligning med behandlingsnaive grupper er utfordrende.

Tilgang til ny teknologi (bl.a. ulike funksjonelle imagingmetoder) vil gi mer informasjon etterhvert som man har fått en bedre forståelse av nevrobiologiske endringer ved depresjon eller andre psykiske lidelser. Ut fra en økende forståelse av virkemekanismen til SSRI, og at brå seponering av SSRI ofte medfører problemer, er det tydelig at det foregår adaptive endringer i hjernen både på molekylært nivå og for ulike nervebaner / "circuits". Det er også gjort en del studier som viser økt eller redusert volum av visse områder i hjernen (som hippocampus og ulike kortikale områder, enten ved depresjon eller SSRI-behandling)(1).

Det er gjort noen studier hvor man har spurt pasienter som har stått lenge på SSRI om bivirkninger/opplevelse av dette. Bivirkninger som følelsesmessig avflating, seksuell dysfunksjon,vektøkning og seponeringsvansker går igjen i varierende grad(2). Det finnes etterhvert en del studier som tilsier at behandling bør kontinueres over tid ved respons. For noen pasienter, f.eks. ved flere tilbakefall anbefales dels vedlikeholdsbehandling over lang tid /mange år(3,4). Studier rundt denne praksisen er likevel begrenset. I tillegg er mange studier gjort med forholdsvis brå seponering, slik at dette i seg selv kan ha medført symptomer (rebound symptomer) som kan forveksles med tilbakefall og dermed feilaktig konklusjon om at videre behandling er bedre. Dersom man er usikker på effekt eller behov er det fornuftig å forsøke seponering med lang nedtrappingstid.

Generell veileder i pediatri. British National Formula for Children (BNF Children)
Veilederen oppgir at symptomer på angst og depresjon er vanlig blant barn og unge. Angstlidelser er den vanligste gruppen psykiske lidelser hos barn og unge med en forekomst opp mot 10-20 %. Depressive symptomer er vanlig blant ungdom (15-20 %), og omtrent 3-4 % opplever minst en behandlingskrevende depressiv episode med alvorlig funksjonstap. Veilederen understreker at barn og unge skal ikke ha antidepressiva uten annen oppfølging(5). Veilederen referer til British National Formula for Children (BNF Children) som først oppgir en del ikke-farmakologiske behandlingsalternativer og deretter angis farmakologisk behandling. BNF Children oppgir at fluoksetin er førstevalg som antidepressiva til barn. For barn med alvorlig depresjon som ikke responderer på behandling med fluoksetin oppgis det at citalopram eller sertralin kan brukes som alternativ under spesialist supervisjon. Paroksetin, venlafaksin og trisykliske antidepressiva bør ikke brukes til behandling av depresjon hos barn og unge. BNF for Children nevner ECT ved behandlingsrefraktære tilstander med livstruende symptomer og som ikke responderer på annen behandling(6).

Behandling av barn og unge med antidepressiva UpToDate
UpToDate oppgir også fluoksetin som førstevalg til barn og unge med unipolare depresjoner. Ved akutte depressive tilstander er det rundt 30 % som ikke har remisjon av tilstanden. I slike tilfeller anbefaler forfatterne i artikkelen i UpToDate at det forsøkes med sertralin, men angir også at escitalopram, citalopram eller venlafaksin er rasjonelle valg(7).

Langtids behandling med sertralin
I artikkelen «Long-term use of antidepressants, mood stabilizers, and antipsychotics in pediatric patients with a focus on appropriate deprescribing» publisert 2021 i Mental Health Clinic vurderes tre pediatriske kasus med langtids bruk av antidepressiva, antipsykotika og stemningsstabiliserende legemidler. Forfatteren referer til flere studier hvor det blant annet vises til at mer enn en tredjedel av de unge pasientene som ble behandlet med antidepressiva/SSRI ikke fikk remisjon og en fjerdedel av pasientene som fikk remisjon opplevde tilbakefall med depressive symptomer under pågående behandling(8,9,10). På tross av de studiene som vi har referert til ovenfor foreligger det altså mangelfull tilgang til studier som kritisk evaluerer konsekvensene av langtidsbruk av antidepressiva med tanke på barn og unges cerebrale utvikling(11,12). Metaanalyser i 2007 og 2016 viste at korttids antidepressiv behandling for unge diagnostisert med alvorlig depressive tilstander ikke hadde noen meningsfulle fordeler for barn og bare marginale fordeler for unge.

Den typiske tidsrammen for de behandlings retningslinjer som foreligger er 6-12 måneder(13,14). I forhold til høydevekst er det motstridende funn i de forskjellige studiene. Studien «Selective Serotonin Reuptake Inhibitors Reduce Longitudinal Growth in Risperidone-Treated Boys» konkluderer med at hos risperidone behandlede gutter er SSRI bruk assosiert med redusert longitudinal vekst spesielt hos dem som gjennomgår pubertet(15). Det er også motstridende rapporter om vektøkning i de studiene som foreligger. Forfatterne av den ovenfornevnte artikkelen «Long-term use of antidepressants, mood stabilizers, and antipsychotics in pediatric patients with a focus on appropriate deprescribing» mener at fordelene av SSRI og SNRI er større enn risikoen for redusert høydevekst, vektendring og risiko for utvikling av DM type 2. Forfatterne har utarbeidet en tabell i artikkelen som oppsumerer litteraturgrunnlaget for de mulige forskjellige risikofaktorene. Det er også rapportert endringer i bentetthet hos pediatriske pasienter med kronisk bruk av antidepressiva(8). Vi vedlegger artikkelen i epost til spørsmålsstiller.

Artikkelen « Effects of Long-Term Sertraline Use on Pediatric Growth and Development: The Sertraline Pediatric Registry for The Evaluation of Safety (SPRITES)» er en prospektiv observasjonstudie som har sammenlignet kognitiv, emosjonell og fysisk utvikling hos barn og unge fra 6-16 år som fikk langtids behandling med sertralin (med eller uten psykoterapi) eller kun behandling med psykoterapi. Det var 941 pasienter som deltok i studien fra 2012 til 2020 av disse gjennomførte 432(46%) 3 årsstudien. Det ble ikke funnet noen signifikante forandringer i standardisert høyde, BRIEF (Behavior Rating Inventory of Executive Function), Trail-making B test (kognitiv test) eller Tanner stage (vurdering av sekundære kjønnskarakteristika) som følge av sertralin eksposisjon. Forfatterne av artikkelen konkluderer med at resultatene av studien viser en normal utvikling. Vektendringene var små og var kun observert ved høyere doser av sertralin(16).

Grunnlaget for FDA sin godkjenning av farmakologisk antidepressiv behandling for depresjon er placebosubstitutt studier og pasienter som har kortidsrepsons på antidepressiv farmakologiske behandling. Disse studiene har stort frafall og tilbake fall av symptomer. Forfatterne av artikkelen «Short- and Long-Term Antidepressant Clinical Trials for Major Depressive Disorder in Youth: Findings and Concerns» mener at uten evidens foreligger det ikke støtte langtids-behandling med SSRI for alvorlige depressive tilstander(17).

Effekt av antidepressiva
Forfatterne av artikkelen “New generation antidepressants for depression in children and adolescents: a network meta-analysis” publisert i Cochrane database, 2021 hevder at nye antidepressiva kan redusere depresjonssymptomer i mindre og en uviktig grad sammenlignet med placebo(18). Videre foreligger mindre og uviktige forskjeller i graden av depresjonssymptomer mellom majoriteten av antidepressivaene. For øvrig mener de at depressive tilstander er heterogene og noen individer kan oppleve stor repsons på en slik behandling. Forfatterne foreslår sertralin, escitalopram, duloksetin og fluoksetin bør kunne vurderes som førstevalg. Barn og unge med suicidalrisiko har vært ekskludert fra studiene med disse legemidlene og derfor mener forfatterne at de ikke kan uttale seg om disse individene. Forfatterne understreker at et nært samarbeid med komparenter og pårørende er viktig. Videre understrekes viktigheten av psykoterapi, adferdsterapeutiske tiltak og pårørende veiledning.

1. Willard B. Clark A et al. Long Term Sertraline Effects on Neural Structures in Depressed and Nondepressed Adult Female Nonhuman Primates. Neuropharmacology. 2015 Dec; 99: 369–378. Søkt 07.09.2023.
2. Cartwright C, Gibson K et al. Long-term antidepressant use: patient perspectives of benefits and adverse effects. Patient Prefer Adherence. 2016; 10: 1401–1407.Søkt 07.09.2023.
3. Jarrett RB, Vittengl J. Unipolar depression in adults: Continuation and maintenance treatment. In:UpToDate. https://www.helsebiblioteket.no/. Søkt 07.09.2023.
4. Bystritsky A. Pharmacotherapy for generalized anxiety disorder in adults. In: UpToDate. https://www.helsebiblioteket.no/. Søkt 07.09.2023.
5. Generell veileder i pediatri. 12.3 Angst og depresjon. https://www.helsebiblioteket.no/innhold/retningslinjer/pediatri/generell-veileder-i-pediatri/12.psykosomatiske-plager-psykiske-vansker-og-atferdsproblemer/12.3-angst-og-depresjon#-helsebiblioteket-innhold-retningslinjer-pediatri-generell-veileder-i-pediatri-12psykosomatiske-plager-psykiske-vansker-og-atferdsproblemer-123-angst-og-depresjon. Søkt 06.09.2023.
6. Paediatric Formulary Committee. BNF for Children. Depression. Drug treatment. In: Medicines Complete. https://www.medicinescomplete.com/. Søkt 06.09.2023.
7. Moreland S. Brent D et al. Pediatric unipolar depression and pharmacotherapy: Choosing a medication. Version XX.X. In: UpToDate. https://www.helsebiblioteket.no/. Søkt 06.09.2023.
8. Stutzman D. Long-term use of antidepressants, mood stabilizers, and antipsychotics in pediatric patients with a focus on appropriate deprescribing. Ment Health Clin. 2021 Nov; 11(6): 320–333.Published online 2021 Nov 8. Søkt 07.09.2023.
9. Ginsburg G.Becker E et al. Naturalistic follow-up of youths treated for pediatric anxiety disorders. JAMA Psychiatry. 2014 Mar;71(3):310-8. Søkt 07.09.2023.
10. Vitiello B. Emslie G et al. Long-term outcome of adolescent depression initially resistant to selective serotonin reuptake inhibitor treatment: a follow-up study of the TORDIA sample. J Clin Psychiatry. 2011 Mar;72(3):388-96. Søkt 07.09.2023.
11. Cousins L.Goodyer I. Antidepressants and the adolescent brain. J Psychopharmacol. 2015 May;29(5):545-55. Søkt 07.09.2023.
12. Walter H.Bukstein O et al. Clinical Practice Guideline for the Assessment and Treatment of Children and Adolescents With Anxiety Disorders. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2020 Oct;59(10):1107-1124. Søkt 07.09.2023.
13. Walter H.Bukstein et al. Clinical Practice Guideline for the Assessment and Treatment of Children and Adolescents With Anxiety Disorders. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2020 Oct;59(10):1107-1124.Søkt 07.09.2023.
14. Practice parameter for the assessment and treatment of children and adolescents with obsessive-compulsive disorder. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2012 Jan;51(1):98-113. Søkt 07.09.2023.
15. Calarge C.Mills J et al. Selective Serotonin Reuptake Inhibitors Reduce Longitudinal Growth in Risperidone-Treated Boys. J Pediatr. 2018 Oct;201:245-251. Søkt 07.09.2023.
16. Kolitsopoulos F. Ramaker S et al. Effects of Long-Term Sertraline Use on Pediatric Growth and Development: The Sertraline Pediatric Registry for The Evaluation of Safety (SPRITES). J Child Adolesc Psychopharmacol. 2023 Feb;33(1):2-13. Søkt 08.09.2023.
17. Safer D.Zito J. Short- and Long-Term Antidepressant Clinical Trials for Major Depressive Disorder in Youth: Findings and Concerns. Front Psychiatry. 2019 Oct 11;10:705. Søkt 07.09.2023.
18. Hetrick S.McKenzie et al. New generation antidepressants for depression in children and adolescents: a network meta-analysis. Cochrane Database Syst Rev. 2021 May 24;5(5). Søkt 07.09.2023.