Interaksjon mellom nirmatrelvir/ritonavir (Paxlovid) og takrolimus
Fråga: En lege spør hvordan man generelt forholder seg når pasienter som behandles med takrolimus mot revmatisk lidelse trenger behandling med Paxlovid (nirmatrelvir og ritonavir) mot covid-19 sykdom, da kombinasjonen kan øke blodkonsentrasjonen av takrolimus 50-100 ganger. Hvor lenge før og etter behandling med nirmatrelvir og ritonavir bør man pause takrolimus?
Svar: Farmakokinetisk interaksjon mellom ritonavir og takrolimus
Paxlovid består av proteasehemmeren nirmatrelvir og den kraftige CYP3A4-hemmeren ritonavir i to separate tabletter. Den sistnevnte er inkludert for å hemme nedbrytningen av proteasehemmeren og dermed øke biotilgjengeligheten og totaleksponeringen av denne (1). Ritonavir gjør at svært lite nirmatrelvir gjennomgår hepatisk metabolisme, men i stedet elimineres renalt (2).
Takrolimus metaboliseres via CYP3A4/CYP3A5, og ved samtidig behandling får man i likhet med den ønskede økte eksponeringen av nirmatrelvir også en vesentlig økning av den systemiske eksponeringen av takrolimus.
Ritonavir er i tillegg en hemmer av transportpumpen P-glykoprotein (P-gp) (3). Basert på kinetikkstudier slutter man at ritonavirs effekt på P-gp ikke bidrar vesentlig til interaksjoner med immunosuppressiva (2). Interaksjonen utgjøres altså av CYP3A-hemmingen.
Praktiske anbefalinger rundt ritonavirbehandling av pasienter på etablert takrolimusbehandling
Lemaitre og medarbeidere publiserte i 2023 en reviewartikkel som redegjør for nirmatrelvir/ritonavirbehandling hos pasienter som allerede behandles med immunosuppresive legemidler som ledd i post-transplantasjonsbehandling (2). Denne publikasjonen oversendes spørsmålsstiller, da den svarer direkte på hvordan man håndterer en slik kombinasjonsbehandling i praksis.
Vi refererer kort (2):
- "For most patients, it seems best to discontinue tacrolimus 12 h before nirmatrelvir/ritonavir therapy is started"
- "If possible, we recommend a “keep it simple” approach and discontinue tacrolimus during the entire 5 days of antiviral treatment with nirmatrelvir/ritonavir".
- "Therefore, a pragmatic approach would be to extend the temporary discontinuation of tacrolimus treatment for a few more days with cautious dosing under close surveillance after tacrolimus exposure. After 7–8 days, tacrolimus can be reintroduced, either in the dose given before nirmatrelvir/ritonavir treatment or based on measured tacrolimus concentrations at the time of restarting tacrolimus treatment (as suggested by Lange et al)".
Dette er også oppsummert i tabell 1 i publikasjonen. Vi gjentar at indikasjonen for immunsuppresjon i denne artikkelen var post-organtransplantasjonsbehandling. Ved andre grunnlidelser og indikasjon for takrolimus kan det være noe høyere toleranse for opphold eller reduksjon av takrolimusbehandling.
Bruk av serumkonsentrasjonsmålinger av takrolimus
Blodkonsentrasjonsmålinger av takrolimus kan være nyttige for monitorering av enkeltpasienter, og særlig for å vurdere når takrolimus bør restartes. Klinikere kan kontakte Seksjon for klinisk farmakologi på Rikshospitalet (vakttelefon 94 13 32 18, hverdager kl. 8.30 - 14.30) for å avtale hensiktsmessige prøvetakingstidspunkter og prioritering av svartider for pasienter som behandles med immunosuppressiva og som samtidig er aktuelle for nirmatrelvir/ritonavirbehandling mot covid-19 sykdom (4).
- Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Paxlovid. https://www.legemiddelsok.no/ (Lest: 6. september 2023).
- Lemaitre F, Budde K et al. Therapeutic drug monitoring and dosage adjustments of immunosuppressive drugs when combined with nirmatrelvir/ritonavir in patients with COVID-19. Therapeutic Drug Monitoring 45(2); 2023: 191-9.
- Clinical Pharmacology database. Ritonavir pharmacokinetics. Elsevier, Inc. https://www.clinicalkey.com/pharmacology/login (Sist oppdatert: 15. januar 2021).
- Seksjonsleder. Avdeling for farmakologi, seksjon klinisk farmakologi Rikshospitalet, pers.medd. 31. august 2023.