Frågedatum: 2023-09-26

RELIS database 2023; id.nr. 16758, RELIS Sør-Øst

Dokumentasjonsgrunnlag for behandling ved myalgisk encefalopati/kronisk tretthetssyndrom

Fråga: Pasienter med CFS/ME ved en behandlingsinstitusjon blir tilbudt flere vitaminer, kosttilskudd og legemidler hvor dokumentasjonen på effekt er mangelfull. Lege som er kjent med behandlingen spør om RELIS kan gjøre en samlet vurdering av behandlingen slik den er beskrevet.

Sammanfattning: Mye av redegjørelsen for behandlingen gjelder biokjemiske prosesser. Medisinsk biokjemi faller utenfor vårt fagområde, og vi kan ikke vurdere teoriene om sykdomsutvikling og metabolske funksjoner hos pasienter med ME/CFS, samt rasjonale og bivirkningsrisiko ved inntak av høye doser kosttilskudd med antatt effekt på biologiske prosesser.

Flere behandlingsretningslinjer og oversiktsartikler omtaler ett eller flere av de terapialternativene som er beskrevet i det skrivet vi mottok. Etter det vi kan se er ikke disse behandlingene godt undersøkt eller dokumentert når det gjelder effekt og sikkerhet av de aktuelle dosene og de er heller ikke en del av anbefalte behandlinger, og behandlende lege påtar seg derfor et spesielt ansvar i slike situasjoner. Vi har ikke forutsetninger for å vurdere samlet bivirkningsrisiko, risiko/nytteprofil eller hva som kan anses som forsvarlig utprøvende behandling i denne pasientgruppen.

Svar: Vi har fått tilsendt et dokument som beskriver bakgrunnen for behandlingen med kosttilskudd og legemidler. Den behandlingen som beskrives i behandlingsstrategien er tiamin i høydose, N-acetylcystein, salter til oral rehydrering, coenzym Q10, NADH, høydose B12, lavdose naltrekson og aripiprazol. Behandlingen angis å være basert på lovende funn, men det understrekes i dokumentet at det er gjort få randomiserte, dobbeltblindede studier. Det er også gitt en redegjørelse for de biokjemiske prosesser som antas å påvirkes av behandlingen. Medisinsk biokjemi faller utenfor vårt fagområde, og vi kan ikke vurdere teoriene om sykdomsutvikling og metabolske funksjoner hos pasienter med ME/CFS, samt rasjonale og bivirkningsrisiko ved inntak av høye doser kosttilskudd med antatt effekt på biologiske prosesser.

Vi har fokusert på å undersøke hvilke råd som gis i oppdaterte oversiktsartikler, behandlingsretningslinjer og terapianbefalinger.

I en oversiktsartikkel fra 2023 (1) omtales flere kosttilskudd mot kronisk fatigue ved en rekke tilstander, inkludert CFS/ME. Analysen er basert på 60 artikler. Amerikanske Center for Disease Control (CDC) har lagt ut informasjon om ME/CFS (2). BMJ Best Practice har en behandlingsalgoritme for ME/CFS (3), med henvisning til retningslinjer fra NICE fra 2021 (4).

Høydose tiamin
I dokumentet vi mottok vises det til studier som angis å ha dokumentert effekt av høydose tiamin. Den ene artikkelen, av Constantini og medarbeidere, er en serie kasuistikker med 3 fibromyalgipasienter som ble behandlet med 600-1800 mg tiamin daglig (5). Forfatterne rapporterer at pasientene hadde god respons på behandlingen, med reduksjon i fatiguescore og smertescore.

Samme forfattere har publisert resultatene fra en åpen pilotstudie med tiamin mot fatigue hos pasienter med inflammatorisk tarmsykdom (6). Denne studien inkluderte 12 pasienter som fikk tiamindoser på 600-1500 mg/dag. Forfatterne oppgir at alle pasientene fikk fullstendig eller delvis regresjon av fatiguesymptomene.

Den andre referansen er til en dansk randomisert, placebokontrollert klinisk overkrysningsstudie av pasienter med kronisk fatigue og inflammatorisk tarmsykdom. Studien omfattet 40 pasienter. Dosen av tiamin var på 600-1800 mg/d i 4 uker (7). Forfatterne fant bedret symptomscore i perioden med tiaminbehandling sammenlignet med placebo. Samme forfattere fant ikke effekt av oppfølgingsbehandling med 300 mg tiamin (8).

Vi har ikke identifisert noen studier av høydose tiaminbehandling til pasienter med ME/CFS. I oversiktsartikkelen fra 2023 gjaldt de tre tiamin-studiene pasienter med andre diagnoser (1).

BMJ Best Practice nevner ikke høydose kosttilskudd (3). I retningslinjene fra NICE (4) kommenteres at man må være oppmerksom på potensiell risiko og bivirkninger av høydose vitaminbehandling. Komiteen som har skrevet retningslinjene understreker at det er utilstrekkelig evidens for å anbefale behandling med vitaminer og kosttilskudd. Hvis en pasient har et utilstrekkelig kosthold og det er behov for tilskudd, bør man bruke multivitaminer og mineraltilskudd i anbefalte doser.

Center for Disease Control skriver om kosttilskudd og ernæring at leger kan undersøke om pasienten mangler næringsstoffer og kan ha behov for tilskudd. De gir ingen generell anbefaling om å gi høydose kosttilskudd til denne pasientgruppen (2). Bruk av naltrekson er ikke nevnt.

De nordiske anbefalingene for tiaminbehov er på 0,6-0,8 mg/dag (9), og en dosering på 600-1800 mg er svært mye høyere enn dette. Det europeiske organet for vurdering av matvaresikkerhet, EFSA, har kommentert i sin vurdering av tiamin at det ikke er fastsatt noen grense for tolerabelt øvre inntak, at det ikke finnes tilstrekkelig evidens for å kunne vurdere bivirkningsrisiko ved høyt inntak og det er ikke gjort dose-responsstudier. De kommenterer også at absorpsjonen av tiamin reduseres ved inntak høyere enn 5 mg/dag og at absorbert tiamin aktivt skilles ut i urin (10).

N-acetylcystein
Vi forstår behandlingsdokumentet dithen at N-acetylcystein gis for å øke glutationnivået i hjernen. Publikasjonen det vises til er et kongressabstract som beskriver en pilotstudie med tilskudd av N-acetylcystein og scanning av glutationnivå i cortex etter bruk av tilskuddet i 4 uker (11). Studien inkluderte 16 pasienter med CFS og 15 friske frivillige kontroller. Forfatterne fant en signifikant økning av glutation i cortex og bedret symptomscore hos CFS-pasientene. Vi har ikke funnet resultatene publisert som en full artikkel og kan derfor ikke vurdere studien nærmere. Den samme forskningsgruppen gjennomfører nå en fase 2-stude av N-acetylcystein ved ME/CFS og skal inkludere totalt 60 pasienter (12).

En oversiktsartikkel om bruk av N-acetylcystein ved psykiatrisk sykdom (13) nevner ikke bruk ved ME/CFS eller fatigue. Dette er heller ikke nevnt i oversiktsartikkelen fra 2023 (1). Mulige effekter av acetylcystein på mitokondriefunksjon, immunrespons med mer er diskutert i en oversiktsartikkel om nye terapeutiske alternativer ved ME/CFS, men uten referanse til kliniske data i pasientgruppen etter det vi kan se (14).

Oppløsning til oral rehydrering (væskeinntak)
Bruk av elektrolytter til oral rehydrering begrunnes i dokumentet med at ortostatisk hypotensjon er et plagsomt symptom ved CFS/ME og at en studie har vist at bruk av oral rehydreringsløsning kunne forbedre ortostatisk toleranse (15). En vurdering av væske- og elektrolyttinntak knyttet til ortostatisk hypotensjon ligger utenfor vårt fagfelt og vi har ikke forutsetninger for å vurdere dette.

Coenzym Q10 og NADH
Oversiktsartikkelen til Barnish omtaler flere studier med Q10 ved forskjellige fatiguetilstander og konkluderer med at resultatene har vært varierende og at flere studier ikke har funnet effekt (1). I denne oppsummeringen refereres det til studier der det er sett redusert fatigue-score etter behandling, men også studier der coenzym Q10 ikke har gitt signifikant reduksjon av fatigue-score.

BMJ Best Practice omtaler NAD alene eller kombinert med coenzym Q10 under avsnittet Annen legemiddelbehandling som er studert ved ME ved blandede resultater eller liten eller ingen effekt (3). Oversiktsartikkelen til Morris diskuterer en rekke funn i studier med coenzym Q10 når det gjelder mitokondriefunksjon, oksidativt stress og inflammasjon, men så vidt vi kan se er det ikke referert til klinisk dokumentasjon for ME/CSF-pasienter (13).

I og med at datagrunnlaget er begrenset og studieresultatene varierende, er det ikke fastslått at coenzym Q10/NADH har effekt på fatigue ved ME/CSF selv om enkelte studier har vist lovende resultater.

Naltrekson
For farmakologisk behandling skriver NICE at det ikke er funnet evidens for bruk av naltrekson (4). Lavdose naltrekson omtales i BMJ Best Practice blant «emerging treatments», der grunnlaget er anekdotisk når det gjelder pasienter med kronisk smerte og hyperalgesi, samt at det finnes erfaringer fra pasienter med inflammatoriske tilstander, men der det ikke finnes data fra randomiserte kliniske studier av pasienter med ME/CFS. Det er lite kunnskap om lavdose naltrekson kan ha effekt på kognisjon og fatigue ved ME/CFS. Bruk av naltrekson er ikke nevnt i retningslinjen fra CDC (2).

RELIS har tidligere fått henvendelse om bruk av lavdose naltrekson på denne indikasjonen og konkludert med at dokumentasjonen ved ME og fibromyalgi er svak og motstridende, men risikoen lav og at dette kan være tilstrekkelig til å kunne prøve ut behandlingen i en situasjon der andre alternativer som er bedre dokumentert er forsøkt uten effekt (16).

Aripiprazol
For antidepressiva og antipsykotika kommenterer NICE fem studier av antidepressiva, en av dem var en sammenligning av fluoksetin og amisulprid. Datagrunnlaget er vurdert å være av lav kvalitet, med små enkeltstudier. Bruk av aripiprazol er ikke nevnt (4).

BMJ Best Practice nevner ikke aripiprazol eller andre antipsykotika (3).

CDC skriver om antidepressiva og anxiolytika at enkelte pasienter kan ha behov for dette, men at forsiktighet er tilrådelig fordi bivirkningsprofilen kan forverre symptomene, samtidig som pasientene kan være sårbare for bivirkninger (2). Bruk av antipsykotika som aripiprazol er ikke nevnt.

1. Barnish M, Sheikh M, Scholey A. Nutrient Therapy for the Improvement of Fatigue Symptoms. Nutrients 2023, 15, 2154.
2. CDC Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome (ME/CFS). https://www.cdc.gov/me-cfs/, sist oppdatert 28. januar, 2021.
3. Myalgic encephalomyelitis (Chronic fatigue syndrome) - Treatment algorithm. BMJ Best Practice https://bestpractice.bmj.com/topics/en-gb/277/treatment-algorithm, sist oppdatert 19. januar 2022.
4. Myalgic encephalomyelitis (or encephalopathy) / chronic fatigue syndrome: diagnosis and management. NICE guideline NG206, oktober 2021. https://www.nice.org.uk/guidance/ng206/evidence/g-nonpharmacological-management-of-mecfs-pdf-9265183028. https://www.nice.org.uk/guidance/ng206/evidence/f-pharmacological-interventions-pdf-9265183027
5. Constantini A, Pala MI, et al. High-dose thiamine improves the symptoms of fibromyalgia. BMJ Case Rep 2013; 2013: bcr2013009019.
6. Constantini A, Pala MI. Thiamine and fatigue in inflammatory bowel diseases: an open-label pilot study. J Altern Complement Med 2013; 19 (8): 704-8.
7. Bager P, Hvas CL, et al. Randomised clinical trial: High-dose oral thiamine versus placebo for chronic fatigue in patients with quiescent inflammatory bowel disease. Aliment Pharmacol Ther 2021; 53: 79–86.
8. Bager P, Hvas CL, et al. Long-term maintenance treatment with 300 mg thiamine for fatigue in patients with inflammatory bowel disease: results from an open-label extension of the TARIF study, Scand J Gastroenterol 2022: 57 (1):,37-43.
9. NORDIC NUTRITION RECOMMENDATIONS 2023. https://norden.diva-portal.org/smash/get/diva2:1769986/FULLTEXT02.pdf. Søkt 18. september 2023.
10. Dietary reference values for thiamin. EFSA Journal 2016. doi: 10.2903/j.efsa.2016.4653
11. Weiduschat N, Mao X, et al. N-Acetylcysteine Alleviates Cortical Glutathione Deficit and Improves Symptoms in CFS: An In Vivo Validation Study using Proton Magnetic Resonance Spectroscopy. IACFS/ME, 12TH BIENNIAL CONFERENCE, OCTOBER 2016. IACFSME-2016-Program.pdf (azureedge.net) https://growthzonesitesprod.azureedge.net/wp-content/uploads/sites/1869/2020/10/IACFSME-2016-Program.pdf
12. Assessment of N-Acetylcysteine as Therapy for Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome (NAC ME/CFS) ClinicalTrials.gov ID NCT04542161. Study Record | ClinicalTrials.gov https://clinicaltrials.gov/study/NCT04542161?intr=N-acetylcysteine&;cond=fatigue&rank=3, sett 21. september 2023.
13. Minarini A, Ferrari S, et al. N-acetylcysteine in the treatment of psychiatric disorders: current status and future prospects. Exp Opin Drug Metabol Toxicol 2017; 13 (3): 279-92.
14. Morris G, Puri BK, et al. Myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome: From pathophysiological insights to novel therapeutic opportunities. Pharmacol Res 2019; 148: 104450.
15. Medow MS, Guber K, et al. The Benefits of Oral Rehydration on Orthostatic Intolerance in Children with Postural Tachycardia Syndrome. J Pediatr 2019; 214: 96-102.
16. RELIS database 2021; spm.nr. 6597, RELIS Nord-Norge (www.relis.no).