Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Dosering av melatonin (vanlige tabletter eller depot) hos barn med innsovningsvansker, barneautisme og ADHD.



Fråga: Et barn tidlig i tenårene med autisme og ADHD har store innsovningsvansker hadde manglende effekt av 5 mg melatonin (Mallozen) tablett. Pasienten har også tidligere forsøkt 5 mg melatonin depottablett (Slenyto) med suboptimal effekt. Pasientens mor har på eget initiativ økt dosering til 10 mg melatonin(Mallozen) tablett med god effekt. Etter doseøkning til 10 mg har pasientens funksjon på skole og hjemme bedret seg betraktelig. Mor er svært motvillig til å redusere dosering eller endre preparat. Barnet selv er svært sårbar for endring, og har tidligere motsatt seg å ta viktige medisiner hvis han opplever endringen som negativ. Dette gjør at det er ønskelig å opprettholde dosering av melatonin tablett 10 mg, selv om det i preparatomtaler står maksdoer 5-6 mg. Spørsmålsstiller ønsker å vite om det er forsvarlig å holde på dosering, eller om det må/bør reduseres, eller endres?

Sammanfattning: Utifra den informasjon vi har tilgjengelig fremstår det som melatonin har stor terapeutisk bredde hvor det er administrert betydelig høye doser over lengre tid uten at man har kunnet påvise alvorlige bivirkninger. Ved administrering av melatonin som ikke er depotpreparat er det administrert betydelig høyere doser enn 10 mg over lengre tid uten at det foreligger noen informasjon om alvorlige bivirkninger. Den vanligste bivirkningen er somnolens, hodepine. Videre vi påpeke at halveringstiden fra plasma er 45 minutter og vi anser at det er liten risiko for akkumulering av melatonin. Ved forskrivning av dosestyrker av melatoninpreparater som ikke er depopreparater må dette gjøres som off-label forskrivning. Dette pålegge legen et særskilt ansvar om oppfølging og vurdering av eventuelle bivirkninger.

Svar: Melatonin depot (Slenyto) og melatonin (Mallozen) i behandling av søvnproblemer hos barn med
I følge preparatomtalen har Slenyto indikasjon for behandling av insomni hos barn og ungdom (2-18 år) med autismespekterforstyrrelser(ASD), og/eller Smith-Magenis syndrom, hvor søvnhygienetiltak ikke har vært tilstrekkelig. Anbefalt startdose er angitt til 2 mg Slenyto. Hvis det ikke observeres tilstrekkelig respons, bør dosen økes til 5 mg, med en maksimumsdose på 10 mg. I følge preparatomtalen i den pediatriske populasjonen som omfattet 16 ASD (7-15 år) var melatonin på topp innen 2 timer etter administrasjon og forble forhøyet i 6 timer etterpå(1). I preparatomtalen oppgis det for at Mallozen er indisert for kortvarig jetlag hos voksne, insomni hos barn og ungdom(6-17) med ADHD der søvnhygieniske tiltak ikke har vært tilstrekkelige. Behandling bør startes av lege som har erfaring med ADHD og/eller medikamentell behandling av søvnproblemer hos pediatriske pasienter. Anbefalt startdose med Mallozen tabletter: 0,5 mg–2 mg 30–60 minutter før sengetid. Dosen med melatonin kan økes med 1 mg hver uke inntil effekt oppnås og opptil maksimalt 5 mg daglig, uavhengig av alder. Laveste effektive dose skal etterstrebes. Det oppgis at daglige doser på 20-50 mg, i tillegg til 300mg i opptil to år er rapportert i litteraturen uten noen klinisk signifikante bivirkninger. En dose på 250 mg tatt 4 ganger daglig i en periode på 25–30 dager har kun blitt rapportert å forårsake døsighet/søvnighet. I tillegg var mild til moderat alvorlig somnolens den vanligst rapporterte bivirkningen etter flere tilfeller av meldt overdosering. Melatonin som administreres tidligere eller senere enn det nattlige toppnivået i melatoninsekresjon kan henholdsvis fremskynde eller forsinke det døgnrytmiske mønsteret for melatoninsekresjonen. Absolutte biotilgjengelighet av melatonin har blitt estimert i to studier til å være gjennomsnittlig 13 % av dosen dersom den ble gitt som en oppløsning, og 14–16 % av dosen dersom den ble gitt som en tablett. Maksimal konsentrasjon for oralt administrert melatonin forekommer etter 15–90 minutter (median T-maks = 52 minutter). Maksimal konsentrasjon og eksponering for melatonin etter oral dosering med tabletter øker proporsjonalt ved doser fra 0,25 mg opptil 10 mg. Halveringstiden for eliminasjon fra plasma er 45 minutter (normal variasjonsbredde er ca. 30-60 minutter) hos friske voksne. Gjennomsnittlig halveringstid er sammenlignbar eller litt kortere hos barn sammenlignet med voksne. Dosering én gang daglig kombinert med den korte halveringstiden betyr minimal akkumulering av melatonin under vanlig behandling(2). Søvnproblemer hos barn med ASD er vanlig(3). I veilederen utgitt av Norsk barne- og ungdomspsykiatrisk forening angis det at tilskudd av melatonin kan forsøkes ved forstyrret søvn-våkenhetsrytme (bl.a. ved ADHD og autisme)(4). I praksis viser det seg at melatonin brukes i stor grad for å behandle sekundære søvnproblemer hos barn og ungdommer med psykiatriske eller nevrologiske lidelser(5).

Dosering av melatonin
Det er usikkert hva som er optimal dosering av melatonin til barn og unge. I mange land er ikke substansen regulert som legemiddel, produkter fra ulike produsenter kan variere, og dosering er undersøkt i liten grad(6). Biotilgjengelig-heten til melatonin er lav og variabel (3-75% / i snitt 15%) (3/15). En randomisert dosefinnende studie på barn (6-12 år) fant ingen dose-respons sammenheng mellom melatonin (0,05-0,15 mg/kg) på ulike parametre for innsovning(7). En database basert på produktmonografier angir dosering av melatonin til barn og ungdommer på 2-5 mg ved sengetid ved døgnrytmeforstyrrelser, evt. opp mot 10 mg(8). UpToDate oppgir for farmakoterapi ved insomnia hos voksne at typisk dosestyrker er fra 1 til 5 mg, men at noen produkter har lave dosestyrker på 200µg og høye dosestyrker til 20 mg. Lave doser under 1 mg kan være like effektive som høyere doser(9). Artikkelen «Melatonin treatment of sleep–wake cycledisorders in childrenand adolescents» henviser til at litteratur oversiktsartikler og kliniske erfaringer basert på store pediatriske populasjoner at barn avhengig av alder kan kreve 2,5-10 mg og i sjeldne tilfeller høyere tilfeller for å gi effekt(10).Kunnskapsbasert oppslagsverk om barns legemidler(KOBLE) oppgir maksimal vedlikeholdsdose for Slenyto på 10 mg/døgn. Det foreligger flere studier som ikke har vist noen bivirkninger ved høyere doser av melatonin, men det foreligger også kasusbeskrivelser av letargi og sedative tilstander(11,12). Den systematiske oversiktsartikkelen og metaanalysen «Safety of higher doses of melatonin in adults: A systematic review and meta-analysis» konkluderer med at med utgangspunkt i begrensede data fremstår det som melatonin har en god sikkerhetsprofil(13). Vi påpeker for øvrig at det er sett effekter på reproduktive systemet hos gnagere, sauer og primater og det kan forekomme vesentlige interaksjoner med andre legemidler(14).

Referenser:
  1. Statens legemiddelverk. Preparatomtale. Slenyto. https://www.legemiddelsok.no/. Søkt 25.09.2023.
  2. Statens legemiddelverk. Preparatomtale. Mallozen. https://www.legemiddelsok.no/. Søkt 25.09.2023.
  3. Hysing M, Lundervold AJ et al. Association Between Sleep Problems and Symptoms of Attention Deficit Hyperactivity Disorder in Adolescence: Results From a Large Population-Based Study. Behav Sleep Med. 2015 Oct 27:1-15.
  4. Norsk barne- og ungdomspsykiatrisk forening. Faglig veileder for barne- og ungdomspsykiatri. http://legeforeningen.no/Fagmed/Norsk-barne--og-ungdomspsykiatrisk-forening/Nyheter/Den-nyeveilederen-er-endelig-klar/Faglig-veileder-for-barne-og-ungdomsspsykiatri/Del-2/f-51-sovnproblemersovnforstyrrelser-og-barne-og-ungdomspsykiatri/. Søkt 25.09.2023.
  5. Hartz I, Handal M et al. Paediatric Off-Label Use of Melatonin--A Register Linkage Study between the Norwegian Prescription Database and Patient Register. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2015 Oct;117(4):267-73. Søkt 25.09.2023.
  6. Attention deficit hyperactivity disorder in children. In: BMJ Best practice. http://www.helsebiblioteket.no/. Søkt 25.09.2023.
  7. Van Geijlswijk IM, van der Heijden KB et al. Dose finding of melatonin for chronic idiopathic childhood sleep onset insomnia: an RCT. Psychopharmacology (Berl). 2010 Oct;212(3):379-91. Søkt 25.09.2023.
  8. Clinical Pharmacology 2016 database. Melatonin. Gold Standard, Inc.http://www.clinicalpharmacology.com/. Søkt 25.09.2023.
  9. Neubauer D. Benca R et al. Pharmacotherapy for insomnia in adults. Topic 97868 Version 30.0. In: UpToDate. https://www.helsebiblioteket.no/. Søkt 25.09.2023.
  10. Jan J.Freeman R et al. Melatonin treatment of sleep-wake cycle disorders in children and adolescents. Dev Med Child Neurol. 1999 Jul;41(7):491-500. Søkt 25.09.2023.
  11. Andersen L.Werner M et al. Pharmacokinetics of high-dose intravenous melatonin in humans. J Clin Pharmacol. 2016 Mar;56(3):324-9. Søkt 25.09.2023.
  12. Holliman B.Chyka P et al. Problems in assessment of acute melatonin overdose. South Med J.1997 Apr;90 (4):451-3.Søkt 25.09.2023.
  13. Schrire Z. Phillips C et al. Safety of higher doses of melatonin in adults: A systematic review and meta analysis. eal Res. 2022 Mar;72(2):e12782. Søkt 25.09.2023.
  14. Kennaway D. Potential safety issues in the use of the hormone melatonin in paediatrics. J Paediatr Child Health. 2015 Jun;51(6):584-9. Søkt 25.09.2023.