Frågedatum: 2023-09-29

RELIS database 2023; id.nr. 16765, RELIS Sør-Øst

Sitrus og sentralstimulerende

Fråga: En lege spør om det stemmer at man ikke bør drikke jus av sitrusfrukt en time før og etter inntak av sentralstimulerende legemidler. Vedlagt er også svar på spørsmål stilt på nettside additudemag.com: «Does Vitamin C Affect ADHD Meds?» Legen ønsker utdypende forklaring.

Sammanfattning: Det er kjent at lav pH i urinen kan øke utskillelsen av amfetaminer via nyrene i betydelig grad. En kortere halveringstid vil si en lavere eksponering for legemidlet og eventuelt mindre opplevd effekt. Basisk urin vil gi motsatt virkning. Det er mindre tydelig hvorvidt pH-endringer i mage-tarmsystemet gir endret absorpsjon av amfetaminer av klinisk betydning. Vår anbefaling vil være å følge med på klinisk effekt og bivirkninger etter inntak av deksamfetamin/ lisdeksamfetamin henholdsvis med og uten appelsinjuice. Hvis det oppleves endret effekt kan det foreslås å ta legemidlet på samme måte, på samme tidspunkt, i forhold til mat og drikke hver dag og justere dose etter behov. Vi har ikke funnet grunnlag for å råde imot inntak av appelsinjuice sammen med metylfenidat.

Svar:
Sentralstimulerende legemidler

Deksamfetamin, lisdeksamfetamin og metylfenidat er sentralstimulerende legemidler som brukes i behandlingen av ADHD. Lisdeksamfetamin er et inaktivt prodrug som hydrolyseres til deksamfetamin i blodet. Metylfenidat er et mildt sentralstimulerende middel (3). Det er kjent at endret pH i urin har stor innvirkning på halveringstiden for deksamfetamin. Lavere pH forkorter halveringstiden og minsker derved eksponeringen for legemidlet (4). Senket pH i mage-tarmsystemet kan eventuelt nedsette absorpsjonen av deksamfetamin og lisdeksamfetamin (5).

Sitrus

Spørsmålet nevner juice av sitrusfrukt. Vi velger å omtale appelsinjuice i følgende svar. Vi nevner for ordens skyld at grapefruktjuice er kjent for å interagere med en rekke legemidler som metaboliseres via CYP3A4. Hvis pasienter som bruker legemidler begynner å drikke grapefruktjuice, bør mulige farmakokinetiske interaksjoner avklares med lege.

pH og absorpsjon av deksamfetamin og lisdeksamfetamin

Deksamfetamin er en svak base (6). Baser foreligger i større grad i ionisert form i sure miljøer (lav pH) enn i basiske miljøer hvor en større andel foreligger i uionisert form (7). Molekyler må foreligge i uionisert form for å passere over biologiske membraner ved passiv diffusjon (8). Det betyr at et surt miljø i mage-tarmsystemet teoretisk sett kan redusere eller forsinke absorpsjonen av peroralt inntatt deksamfetamin til blodbanen og eventuelt gi en lavere eksponering for legemidlet enn ved samme inntatte dose med mer basisk miljø i mage-tarmsystemet (1). Ifølge svar etter interaksjonssøk I Lexiinteract på vitamin C (askorbinsyre) og deksamfetamin og lisdeksamfetamin er det ikke foretatt studier på graden av påvirkning på absorpsjon av amfetaminer ved inntak av midler som gir surere miljø i mage-tarmsystemet. I preparatomtaler oppgis kombinasjonen likevel som en mulig interaksjon som kan senke serumkonsentrasjon av amfetaminer (5).

pH og utskillelse av deksamfetamin

Deksamfetamin utskilles renalt. Ved lav pH i urinen (sur urin) øker utskillelsen av umetabolisert deksamfetamin. Som i tarmen fører også lav pH i urinen til at en større andel av deksamfetamin foreligger i ionisert form enn ved høy pH. Ved større andel ionisert deksamfetamin, forhindres reabsorpsjon over nyretubuli og legemidlet elimineres raskere fra kroppen med urinen. Fordi utskillelsen er avhengig av pH i urinen, varierer halveringstiden av deksamfetamin fra 7 til 30 timer (4).
pH i tarm og urin

Eksempler på stoffer og matvarer som kan påvirke pH i tarm og urin finnes i preparatomtalen til Attentin (1):

- «Gastrointestinale syredannende stoffer (guanetidin, reserpin, glutaminsyre HCl, askorbinsyre, fruktjus osv.) reduserer absorpsjonen av amfetaminer. Syredannende stoffer i urinen (ammoniumklorid, natriumpyrofosfat osv.) øker konsentrasjonen av de ioniserte typene av amfetaminmolekylet og øker dermed urinutskillelsen. Begge stoffgrupper senker innholdet av amfetamin i blodet og reduserer effekten.»
- «Gastrointestinale basedannende stoffer (natriumbikarbonat osv.) øker opptaket av amfetaminer. Basedannende stoffer i urinen (acetazolamid, enkelte tiazider) øker konsentrasjonen av de ikke-ioniserte typene av amfetaminmolekylet, og reduserer dermed urinutskillelsen. Begge stofftypene øker nivået av amfetamin i blodet og forsterker dermed amfetaminenes virkning».

I preparatomtalen til Aduvanz omtales kun påvirkning av pH i urin, ikke tarm, og det nevnes i tillegg til legemidler også medisinske tilstander og kosthold som kan påvirke pH og dermed utskillelsen (2):

- «Legemidler og tilstander som endrer pH i urin og påvirker amfetamins urinutskillelse og halveringstid. Askorbinsyre og andre legemidler og tilstander (tiaziddiuretika, kosthold med høyt innhold av animalske proteiner, diabetes, respiratorisk acidose) som øker surhetsgraden i urinen, øker urinutskillelsen og reduserer halveringstiden for amfetamin. Natriumbikarbonat og andre legemidler og tilstander (kosthold med høyt innhold av frukt og grønnsaker, urinveisinfeksjoner og oppkast) som alkaliniserer urinen, reduserer urinutskillelsen og øker halveringstiden for amfetamin.»

pH og absorpsjon og utskillelse av metylfenidat

Metylfenidat utskilles hovedsakelig renalt, men omdannet til en inaktiv metabolitt, så endringer av pH i urin kan ikke forventes å påvirke eksponeringen for aktivt legemiddel (9). Under interaksjoner i preparatomtalen for Ritalin tabletter, er ikke surgjørende midler nevnt, og under administrasjon står det at tablettene kan tas med eller uten mat (3). I preparatomtalen til Medikinet kapsler med modifisert frisetting nevnes det under interaksjoner at preparatet ikke skal tas sammen med H2-blokkere, protonpumpehemmere eller antacida, da dette kan medføre raskere frisetting av hele virkestoffmengden (10). Ved søk på metylfenidat og omeprazol på Lexiinteract fremkommer det at mekanismen bak en potensiell interaksjon er at økt pH endrer frisetting fra produkter med modifisert frisetting, men det oppgis også at det ikke er foretatt studier på dette (11).

Klinisk relevans av inntak av appelsinjuice i tilknytning til inntak av sentralstimulerende legemidler

Spørsmålsstiller spør om appelsinjuice bør unngås i én time før og etter inntak av sentralstimulerende legemidler. Det er ikke tydelig hvorvidt pH-endringer i mage-tarmsystemet gir endret absorpsjon av amfetaminer av klinisk betydning. I preparatomtalen til Aduvanz nevnes det under administrasjon at legemidlet kan tas med appelsinjuice (2). I preparatomtalen til Attentin nevnes det at påvirkning av mat ikke er undersøkt og det anbefales standardisert inntak i forhold til mat (1). Hvorvidt et inntak av et glass appelsinjuice vil kunne påvirke urinens pH i betydende grad for utskillelsen av amfetaminer er vanskelig å svare på og det vil ikke kun gjelde tiden omkring inntak, da interaksjonen går på utskillelsen, ikke absorpsjon. Vår anbefaling vil være å følge med på klinisk effekt og bivirkninger etter inntak av deksamfetamin/ lisdeksamfetamin henholdsvis med og uten inntak av appelsinjuice. Hvis det oppleves endret effekt kan det foreslås å ta legemidlet på samme måte, på samme tidspunkt, i forhold til mat og drikke hver dag og justere dose etter behov.

1. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Attentin. https://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 01. september 2022).
2. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Aduvanz. https://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 31. august 2023).
3. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Ritalin. https://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 03. oktober 2022).
4. Norsk legemiddelhåndbok. Deksamfetamin/amfetamin. https://www.legemiddelhandboka.no/ (Sist oppdatert: 14. mars 2017).
5. Lexi-Interact in Lexicomp in UpToDate. Dextroamphetamine og vitamin C https://www.helsebiblioteket.no/ (Søk: 27. september 2023).
6. Baselt RC, Disposition of toxic drugs and substances in man. 2004; 7th ed.: 66.
7. Brunton LL, Hilal-Dandan R et al, Goodman & Gilman's. The pharmacological basis of therapeutics. 2018; 13th ed.: 11.
8. Slørdal L, Spigset O. Grunnleggende farmakokinetikk - absorpsjon. Tidsskr Nor Laegeforen. 2005 Apr 7;1 25(7): 886-7.
9. Norsk legemiddelhåndbok. L.6.8.1.3 Metylfenidat. https://www.legemiddelhandboka.no/ (Sist oppdatert: 04. juni 2018).
10. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Medikinet. https://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 08. august 2023).
11. Lexi-Interact in Lexicomp in UpToDate. Methylphenidate og omeprazole. https://www.helsebiblioteket.no/ (Søk: 27. september 2023).