Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Bytte av kolesterolsenkende behandling på grunn av mareritt og forvirring



Fråga: En kvinne med koronarsykdom behandles med simvastatin 80 mg som har vært bedre tolerert enn atorvastatin. Hun får også ezetimib 10 mg. Pasienten har ubehagelige drømmer og konfusjon om morgenen. Psykiater har angitt at statiner kan gi mareritt og "forvirring". Det anbefales halvering av dosen til 40 mg, forutsatt at fastlegen ikke har innvendinger. En slik reduksjon vil gjøre at hun ikke når behandlingsmål for LDL. Vil det være mulig å bruke andre kolesterolsenkende medisiner som har mindre risiko for slike bivirkninger? Det er gjennomført CYP analyse og påviste genotyper tilsier ikke økt risiko for bivirkninger av statiner.

Svar: Ved vurdering av alternativer har vi fokusert på endringer i statinbehandling, på bakgrunn av norske behandlingsretningslinjer som primært anbefaler behandling med statiner til alle personer med kjent aterosklerotisk hjerte- og karsykdom. Ezetimib kan vurderes ved statinintoleranse, eller når behandlingsmålet ikke nås, mens PCSK-9 hemmere (alirokumab, evolokumab) kan være aktuelle ved utilstrekkelig lipidkontrol. Dette krever søknad om individuell refusjon (1). Av statinene er det primært atorvastatin, eventuelt rosuvastatin som nevnes i veilederen og det kommenteres at dersom et annet statin velges kan det være nødvendig med tilleggsbehandling med ezetimib.

Mekanisme for sentralnervøse bivirkninger av statiner
Det er foreslått flere mulige mekanismer som kan ligge til grunn for sentralnervøse bivirkninger av statinbehandling, hovedsakelig som følge av hemming av HMG-CoA reduktase, dvs. en konsekvens av virkningsmekanismen (2).

Statinene har forskjellig lipidløselighet og kan deles inn i lipofile og hydrofile molekyler. Simvastatin, lovastatin, atorvastatin og fluvastatin er lipofile, mens pravastatin og rosuvastatin regnes som hydrofile (3). Passasjen av de forskjellige statinene over blod-hjernebarrieren er ikke kartlagt i detalj. Man antar at de lipofile statinene kan passere over i CNS ved passiv diffusjon, og det er foreslått at de mer hydrofile molekylene i mindre grad kan passere over i CNS. Men det er også mulig at det finnes aktive transportmekanismer som kan forklare funn av hydrofile statiner i cerebrospinalvæske (4). Det er mulig at overgang til og konsentrasjoner i CNS kan variere innen gruppen ut fra stoffenes lipidløselighet, og eventuelt andre transportmekanismer. Sentralnervøse bivirkninger antas å være doseavhengige og muligens mer uttalt for de lipofile statinene som lettere passerer blod-hjernebarrieren (2). Både dosereduksjon og valg av et mindre lipofilt statin kan derfor være aktuelt å vurdere.

Mareritt og søvnforstyrrelser
Søvnforstyrrelser og mareritt er nevnt i preparatomtalene for simvastatin og rosuvastatin, men forekomsten av disse bivirkningene er ikke avklart (5,6). Analyser av bivirkningsrapportert har vist at bivirkninger som søvnvansker og mareritt er rapportert for flere statiner (7), men denne typen data gir dårlige holdepunkter for å si noe om forskjeller innen gruppen. Vi finner lite data om sammenhengen mellom dose og bivirkningsrisiko for denne typen bivirkninger, men på generelt grunnlag virker det rimelig å tro at en dosereduksjon kan bedre plagene.

Hvis det er mistanke om kognitive bivirkninger/hukommelsestap utløst av statinbehandling foreslår enkelte forfattere å forsøke et statin med mindre lipofile egenskaper, som rosuvastatin eller pravastatin (2,3), selv om det ikke er godt undersøkt om, eller i hvilken grad, dette kan lette plagene. Etter vår vurdering er det grunn til å vurdere samme strategi for pasienter som har sterke mareritt eller andre mulige sentralnervøse bivirkninger.

Mulige tiltak
De mest nærliggende alternativene er å forsøke med dosereduksjon av simvastatin, noe som kan være uheldig med tanke på utfordringer med å nå ønsket behandlingsmål. Alternativt kan det byttes til et mer hydrofilt virkestoff som rosuvastatin, som i teorien kan ha mindre overgang til CNS. I dette tilfellet har vi ikke opplysninger om pasienten har forsøkt rosuvastatin, men det kan være et aktuelt alternativ, dels på grunn av god lipidsenkende effekt og dels på grunn av stoffets egenskaper, selv om søvnforstyrrelser og mareritt også er beskrevet for rosuvastatin.

Vi har ikke holdepunkter for å vurdere hva som i så fall er en egnet dosering for denne pasienten.
Anbefalt startdose av rosuvastatin er 5 eller 10 mg oralt en gang daglig, både for pasienter som ikke tidligere har blitt behandlet med en HMG-CoA-reduktasehemmer, og for pasienter som overføres til Crestor fra en annen HMG-CoA-reduktasehemmer. Ved valg av startdose skal pasientens kolesterolnivå og fremtidig kardiovaskulær risiko tas med i vurderingen, i tillegg til mulig risiko for bivirkninger (6). Behandlende lege må vurdere om det er aktuelt med lav startdose for å se an effekt og tolerabilitet, eller om pasienten bør starte med antatt behandlingsdose, eventuelt i samråd med kardiolog eller Lipidklinikken, OUS. Det finnes oversikter over ekvivalente doser av statiner, men fremgangsmåte og doseringsvalg ved bytte av behandling er ikke alltid kommentert (8).

Vi har ikke ytterligere opplysninger om pasienten og kan derfor ikke kommentere om det er relevante forsiktighetsregler eller kontraindikasjoner for bruk av rosuvastatin.

Vi har ikke opplysninger om pasienten bruker andre legemidler enn simvastatin og ezetimib, men hvis det er tilfelle bør det undersøkes om symptomene kan ha blitt utløst av eller forsterket av annen legemiddelbehandling eller om det kan være risiko for farmakokinetisk interaksjon på grunn av CYP-interaksjoner.

Referenser:
  1. Helsedirektoratet. Nasjonal faglig retningslinje for forebygging av hjerte- og karsykdom nettdokument. Oslo: Helsedirektoratet (sist faglig oppdatert 05. mars 2018, lest 16. oktober 2023). Tilgjengelig fra https://www.helsedirektoratet.no/retningslinjer/forebygging-av-hjerte-og-karsykdom
  2. Tuccori M, Montagnani S, et al. Neuropsychiatric adverse events associated with statins: epidemiology, pathophysiology, prevention and management. CNS Drugs 2014; 28 (3): 249-72.
  3. Rosenson RS. Statins: Actions, side effects, and administration. Version 92.0. In: UpToDate. http://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 22. mai 2023).
  4. McFarland A, Anoopkumar-Dukie S, et al. Molecular Mechanisms Underlying the Effects of Statins in the Central Nervous System. Int J Mol Sci 2014, 15, 20607-37.
  5. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Simvastatin Sandoz. https://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 4. april 2023).
  6. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Rosuvastatin Sandoz. https://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 4. april 2023).
  7. Pop G, Farca? A, et al. Post-Marketing Surveillance of Statins-A Descriptive Analysis of Psychiatric Adverse Reactions in EudraVigilance. Pharmaceuticals 2022; 15 (12): 1536.
  8. Stony Brook University, Renaissance School of Medicine. The Pharmacy Department: Statin Equivalent Doses. https://renaissance.stonybrookmedicine.edu/pharmacy-informatics/calculators/statin-equivalent-doses, sett 16. oktober 2023.