Frågedatum: 2023-10-25

RELIS database 2023; id.nr. 16834, RELIS Sør-Øst

Skadelighet av paracetamol og ibuprofen på leveren som monoterapi og i kombinasjonsbehandling.

Fråga: Lege lurer på hvor skadelig paracetamol mtp. leverskader er når dette legemidlet er brukt som monoterapi, og i forhold til hvor skadelig en kombinasjonsterapi av paracetamol og ibuprofen er?

Sammanfattning: Generelt kan man si at risikoen for paracetamol toksisitet når legemidlet er administrert alene er relatert til leverens muligheter til å metabolisere den reaktiv metabolitten NAPQI. Dette kan særlig skje dersom høye doser av paracetamol «metter» normal metabolismevei via konjugering med glukuronsyre og sulfat, ved redusert metabolismekapasistet i lever grunnet f.eks høyt langvarig alkoholinntak, dårlig ernæringsstatus, andre legemidler som påvirker metabolismen av paracetamol eller leverens metabolismeevne eller redusert organfunksjon grunnet fysiologisk aldring.

Ved en slik metning av de beskrevne metabolisme veiene via glukuronsyre og sulfat, får man en situasjon hvor mer paracetamol metaboliseres via CYP2E1. Dette fører til økt mengde av produktet NAPQI. Den økte mengden NAPQI kan da overskride levercellenes evne til detoksifisering via fase 2-enzymet glutation-S-transferaser (GST) og glutation( fordi leveren har begrenset mengde endogen glutation). Ved mangelfull metabolisering av NAPQI kan dette sterkt elektrofile molekylet binde seg til cysteingrupper på makromolekyler særlig i mitokondrier og dermed skades cellene. Ved vedvarende mangel på glutation vil reaksjonen eskalere og man får hepatocellulær celleskade og levervikt kan oppstå.

Ibuprofen har svært liten hyppighet av leverskader relatert til overdoser. Derimot foreligger det økt forekomst av leverskader hos pasienter med langvarig bruk av ibuprofen (NSAIDs), se over i vurderingen.

Vi har ikke funnet noen sammenfallende metaboliseringsveier, CYP`er, substratet eller enzymer som kan gjensidig eller ensidig påvirke toksisk effekter av verken paracetamol eller ibuprofen.

Over i vurderingen har vi forklart de patofysiologiske mekanismen for hver av legemidlene mtp. patologiske effekter på leveren. Vi finner ingen informasjon om interaksjoner mellom legemidlene som kan forklare f.eks en økning av NAPQI konsentrasjonen ved metabolismen av paracetamol gjennom påvirkning fra ibuprofen, Vi har heller ikke funnet noen informasjon om farmakodynamiske interaksjoner ved at paracetamol skulle kunne øke forekomsten av DILFI pga økt glukuronider binding til makromolekyler (plasmamolekyler i plasma.

Vi mener likevel det kan foreligge en synergistisk effekt mellom disse to legemidlene ved langvarig behandling som kan øke risikoen for leverskade, men da utifra to forskjellige patofysiologiske prosesser på leveren.

Svar: Paracetamol
I utgangspunkter regnes ikke paracetamol som leverskadelig dersom det brukes i henhold til retningslinjer. Legemiddelverket har følgende oppdatering for doseringsanbefalinger av paracetamol: Paracetamol kan gis x 4 i døgnet. Det bør gå minst 4-6 timer mellom hver dose. Maksimal døgndose for barn og voksne over 50 kg(over 12 år) er 4 gram. Maksimal døgndose for barn og voksne som veier mellom 40-50 kg er maksimal døgndose 3 gram (for dette vektintervallet er altså dosen redusert fra 4 gram til 3 gram). Dosering av paracetamol til barn beregnes basert på vekt. Anbefalte enkeltdoser er 15 mg/kg kroppsvekt (et barn på 8 kg gis 120 mg i enkeltdose, dvs. 8 kg x 15 mg/kg= 120 mg ). Barn under 3 måneder skal behandles kun i samråd med lege(1).

Paracetamol kan gi toksiske leverskader ved overdosering eller ved endret metabolsk kapasitet i lever. Det er den toksiske metabolitten NAPQI som forårsaker leverskaden. Ved normal metabolisme i lever konjugerer glutation NAPQI til en inaktiv metabolitt uten toksiske effekter. Ved overdosering kan leverens endogene lagre av glutation tømmes og det utvikles nekrose og leversvikt(2). Antidot i slike tilfeller er acetylcystein som omdannes i kroppen til endogent glutation som er en antioksydant. Acetylcystein er forstadiet til glutation. Acetylcystein er effektiv som antidot (tilnærmet 100 prosent) om behandlingen starter innen 8 timer etter inntak. I tillegg kan acetylcystein ha en viss beskyttende effekt også sent i forløpet og ved fulminant leversvikt. Graden av leverskade er avhengig av både mengde fri NAPQI og hvor lenge levercellene er eksponert for NAPQI. Det betyr at både paracetamolmengden, glutationtilgangen og hvor lang tid det går før antidotbehandling startes har betydning for forgiftningens alvorlighetsgrad og risiko for leverskade(3). Vi sender i epost til spørsmålsstiller artikkelen «Paracetamol over streken». Artikkelen gjennomgår metabolismen til paracetamol, patofysiologien ved paracetamolindusert levertoksisitet, hvilke risikofaktorer som foreligger. Vi nevner her særlig at et høyt alkoholforbruk over tid vil være en risikofaktor for toksisk effekt av paracetamol(4).

Preparatomtalen angir at det bør vises varsomhet ved valg av dosering hos eldre pasienter. Dette begrunnes i den høye frekvensen av nedsatt lever, nyre eller hjertefunksjon og samtidig sykdom og annen legemiddelbehandling. Ibuprofen er ikke nevnt å interagere med paracetamol. Etanol induserer CYP1A2 dette fører til økt produksjon av den levertoksiske paracetmetabolitten NAPQI. Dette medfører økt risiko for levertoksisitet ved stort etanolforbruk(5). Interaksjon databasen Lexicomp angir heller ingen interaksjoner mellom paracetamol og ibuprofen.

Paracetamol omdannes hovedsakelig til inaktive metabolitter via sulfatkonjugering og glukuronidering ved normal leverfunksjon og riktig dosering av paracetamol. Kun en liten andel, ca. 5 prosent, oksideres av CYP 2E1 til den reaktive og toksiske forbindelsen N-acetyl-p-benzoquinonimin (NAPQI). NAPQI konjugeres under normale forhold videre av endogent glutation til en inaktiv metabolitt, ikke toksisk metabolitt.

Ibuprofen
Preparatomtalen nevner leveraffeksjoner i sammenheng med ibuprofen som f.eks hepatitt som mindre vanlig og leversvikt som svært sjeldne. Det er ikke oppgitt noen patogenese for leversvikt ved ibuprofenbruk. Ved store overdoser oppgis det at disse blir generelt godt tolerert når ingen andre legemidler er involvert, men ved betydelig overdoser kan nyresvikt og leverskade finne sted(6). Vi har sett på metabolismen av ibuprofen for å om mulig å finne toksiske metabolitter. Vi har ikke funnet noen. Ibuprofen metaboliseres med en glukuronsyrekonjugering via 2-hydroxy ibuprofen og carboksy-ibuprofen. Det er mulig at glykorunidet kan hydrolyseres og omdannes til fase I metabolitter, men ikke til ibuprofen. Ibuprofen udskilles uomsatt (1%) og som konjugeret ibuprofen (14%). Den resterende mengde utskilles formodentlig som fase 1 metabolitter(7). Glukuronideringsreaksjoner er den klart viktigste formen for konjugering av både endogene stoffer og xenobiotika. Den hovedsaklige metabolske veien for ibuprofen er konjugering med glukuronsyre med UDP-glucuronosyltransferase. Genetisk polymorfisme hos disse enzymene (UDP-glucuronosyltransferase) er mer vanlig hos pasienter som har utviklet diklofenakrelatert leverskader. Selv om glukuronideringsreaksjoner generelt er ansett som detoksifiseringsveier kan glukuronider binde seg kovalent til makromolekyler(plasmamolekyler) og bidra til toksisitet. Dette er sett hos eldre individer som er kronisk behandlet med ibuprofen(8,9). Mekanismen for ibuprofen og andre NSAIDs-relaterte leverskader er uklar, men hypotese 1 foreslår en immunmediert eller hypersensitiv årsak. Den hypotesen styrkes ved det faktum at NSAIDs-relaterte DILI(druginduced liver injury) ikke fremstår som dosestyrkerelaterte.. Ved overdose ibuprofen er levertoksisitet veldig sjeldent. Andre studier har funnet et lineært forhold mellom behandlingsvarighet og risiko for NSAIDs-relatert DILFI(10 ). Ibuprofen hykroksyleres I fase I av CYP 2C9, CYP 2C19 and CYP 2C8. Deretter etterfølges fase II hvor de oksiderte metabolittene konjugeres til glukuronider før utskillelse. I fase to er det vist i in vitro at rekombinant UGT2B7 hadde høyest aktivitet i metabolismen av ibuprofen, men også UGT1A3 og UGT1A9 viste aktivitet(9). Vi har ikke funnet noen sammenfallende metaboliseringsveier som kan gjensidig eller ensidig påvirke toksisk effekter av verken paracetamol eller ibuprofen.

Kombinasjonpreparat ibuprofen og paracetamol(Comboval)
Preparatomtalen for Comboval oppgir at i en klinisk studie med enkeltdose ble ibuprofens effekt på den oksidative metabolismen hos paracetamol evaluert hos friske, fastende forsøkspersoner. Studieresultatene viste at ibuprofen ikke påvirket mengden paracetamol som gjennomgikk oksidativ metabolisme, ettersom mengden paracetamol og dens metabolitter (merkapturat-, cystein-, glukuronid- og sulfat-paracetamol) lignet den hos paracetamol når det administreres alene eller ved samtidigadministrering av ibuprofen (som en fast kombinasjon)(11).

Vi understreker at dette er en studie gjort med en enkeltdose.

1. Statens legemiddelverk.Paracetamol – oppdatering av doseringsanbefalingene. https://www.legemiddelverket.no/nyheter/paracetamol-oppdatering-av-doseringsanbefalingene. Søkt 14.10.2023.
2. PharmgKB. Acetaminophen Pathway (therapeutic doses), Pharmacokinetics. acetaminophen (pharmgkb.org). Søkt 12.10.2023.
3. Giftinformasjonene. Paracetamol - behandlingsanbefaling ved forgiftning, utfyllende informasjon. https://www.helsebiblioteket.no/forgiftninger/legemidler/paracetamol-behandlingsanbefaling-ved-forgiftning-utfyllende-informasjon.Søkt 10.10.2023.
4. Nilsen T.Nordmo E. Paracetamol over «streken»? Paracetamol over «streken»? - RELIS. Søkt 10.10.2023.
5. Statens legemiddelverk. Preparatomtale. Paracetamol. https://www.legemiddelsok.no/. Søkt 10.10.2023.
6. Statens legemiddelverk. Preparatomtale. Ibuprofen. https://www.legemiddelsok.no/. Søkt 10.10.2023.
7. Litteraturudredning vedrørende human medicin i miljøet.6.1.2.Omdannelse av kandidatstoffer. https://www2.mst.dk/udgiv/publikationer/2002/87-7944-998-0/html/kap06.htm. Søkt 12.10.2023.
8. Mazaleuskaya L.Theken et al. PharmGKB summary: ibuprofen pathways. Pharmacogenet Genomics.2015 Feb;25(2):96-106. Søkt 14.10.2023.
9. PHARMGKB. Ibuprofen Pathway, Pharmacokinetics. Ibuprofen Pathway, Pharmacokinetics (pharmgkb.org). Søkt 14.10.2023.
10. Wong K.Cha B et al. Case of Ibuprofen-Induced Liver Injury. Case of Ibuprofen-Induced Liver Injury | Annals of Internal Medicine: Clinical Cases (acpjournals.org). Søkt 14.10.2023.
11. Statens legemiddelverk. Preparatomtale.Comboval . https://www.legemiddelsok.no/. Søkt 10.10.2023