Alternativer ved komplikasjoner med kombinasjonsbehandling med Karboplatin eller Cisplatin og aminoglykosider (Gentamicin)
Fråga: En lege oppgir at han gjentatte ganger hører at behandling med et aminoglykosid som Gentamicin samtidig som en pasient er under kjemoterapi med Carboplatin er kontraindisert. Av det han finner i litteratur så nevnes det at konkomitant behandling med disse bør unngås men ikke noe om at det er kontraindisert. Han sier videre at analogen Cisplatin er klart mer nefrotoksisk så denne ville han unngått konkomitant behandling med samt utøvd langt mer forsiktighet ved administrering av Gentamicin kort tid før og etter behandling. På sykehuset han jobber ved er det vanlig at man går for andrevalget, som da vil være piperacillin-tazobaktam (Tazosin).
1) Legen sier han ville for så vidt gjort det samme ved behandling med Carboplatin/Gentamicin men i tilfeller hvor Gentamicin er klar førstelinje anbefaling, som f.eks nøytropen feber, hva anbefales da? 2) Hva kan RELIS si om behandling med Carboplatin og Gentamicin, enten samtidig eller kort tid før eller etter hverandre. Hovedspørsmålet mitt er hvor mange dager etter behandling med Carboplatin vil det være trygt å starte behandling med et aminoglykosid som Gentamicin?
Sammanfattning: 1) Vi ser at bakgrunnen for valg av antibiotikum må gjøres utifra alvorlighetsgrad av tilstanden. Vi forstår det ikke slik av den foreliggende litteraturen at gentamicin alltid er førstevalg ved nøytropen feber. Vi forstår litteraturen slik at det ved behandling med cisplatin anbefales å bruke piperacillin/tazobactam. Retningslinjene i forhold til karboplatin er ikke like klare, men vi forstår også at det her generelt anbefales piperacillin/tazobactam ved nøytropen feber som førstevalg. Ved sepsis/septisk sjokk og f.eks ved mistanke om resistente bakterier kan det være aktuelt å legge til aminoglykosid. Dersom det er mistanke om sepsis/septisk sjokk med umiddelbar fare for død, forstår vi det slik at nytten av behandling med aminoglykosid muligens kan oppveie risikoen for nyrekomplikasjoner og ototoksitet ved en kombinasjon med aminoglykosid og karboplatin. Dersom det er uunngåelig med samtidig behandling med et aminoglykosid og karboplatin eller cisplatin mener Janusmed at netilmicin er å foretrekke blant aminoglykosidene.
2) Se over i vurderingen i avsnittet Gentamicin i kombinasjon med Carboplatin eller Cisplatin, interaksjoner eller synergistiske effekter. Det oppgis at nefrotoksisitet kan forverres av aminoglykosid antibiotika administrert samtidig eller 1–2 uker etter behandling med cisplatin. Vi har ikke funnet tilsvarende eksakte tall for Carboplatin, men antar at samme tidsrom gjelder for Cispaltin da begge legemidlene relateres til en kombinasjonsbehandling med et aminoglykosid.
Svar: Preparatomtalen
I følge preparatomtalen; -Carboplatin har indikasjon ved behandling av avansert ovariecancer og småcellet lungecancer. Samtidig behandling med nefrotoksiske eller ototoksiske legemidler som aminoglykosider, vankomycin, capreomycin og diuretika, kan øke eller forverre toksisitet, spesielt hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon, pga karboplatin-induserte endringer i nyreclearance.
-Cisplatin er indisert ved behandling av testikkelkreft, eggstokkreft, blærekarsinom, skvamøst cellekarsinom i hode og nakke, ikke-småcellet lungekarsinom, småcellet lungekarsinom og cervikalt karsinom. Myelosuppresjon indusert av cisplatin vil være additiv til eksisterende nedsettelse eller til lignende toksisitet av andre midler som cefaloridin, furosemid, aminoglykosider osv. som administreres samtidig. Samtidig og/eller sekvensiell administrasjon av ototoksiske legemidler (f.eks. aminoglykosider, loop-diuretika) vil potensere den toksiske effekten av cisplatin på hørselsfunksjonen, spesielt ved nedsatt nyrefunksjon. Nefrotoksisitet kan forverres av aminoglykosidantibiotika administrert samtidig eller 1–2 uker etter behandling med cisplatin(1).
Ved behandling med Carboplatin er det oppgitt at infeksjoner er vanlige og at febril nøytropeni forekommer. Preparatomtalen for Cisplatin er klar på at dersom feber utvikles under langvarig myelosuppresjon, skal egnet antibiotikadekning igangsettes presumptivt etter innhenting av kulturer. Vi forstår det slik at det er vitale parametre, blodkulturer, supplerende undersøkelser og klinikk som avgjør om man skal starte med aminoglykosid eller piperacillin-tazobaktam. Det vil si for pasienter må det gjøres en vurdering om pasienten har nøytropen feber eller/også sepsis. Se avsnitt under for videre vurdering av legemiddelvalg.
Behandling av nøytropen feber
-Ous sin metodebok oppgir at benzylpenicillin og gentamicin er det empiriske standard regimet ved feber ved alvorlig nøytropeni. Dette er en alvorlig potensielt livstruende tilstand hos pasienter som får cellegiftsbehandling. Det anmerkes at aminoglykosid ikke skal brukes ved GFR< 30 mg/L, etter aminoglykosidbehandling siste to uker, ved nylig eller planlagt cisplatinbehandling, eller ved myelomatose. Ved kontraindikasjon for aminoglykosid eller ved mulig pseudomonas skal piperacillin/tazobactam anvendes(2). Karboplatin er ikke nevnt.
-Helsedirektoratet oppgir i sin antibiotikaveileder under avsnitt om «Febril nøytropeni, høy risiko for alvorlig forløp»: Klinisk skjønn er viktigst for vurdering av risiko. Standard behandling oppgis å være Benzylpenicillin iv 3 g x 4 + Gentamicin iv 7 mg/kg x 1. Ved kontraindikasjon mot aminoglykosid er behandlingsalternativet ; Piperacillin og tazobaktam iv 4/0,5 g x 4. Videre oppgis det at det er flere tilstander og faktorer som kan gi økt risiko for utvikling av nyreskade og hvor man bør utvise forsiktighet med med bruk av aminoglykosider. Av tilstander med økt risiko for nyreskade nevnes alvorlig kronisk nyresykdom (GFR <30ml/min), høy alder særlig hvis samtidig komorbiditet og polyfarmasi, bruk av nyretoksiske medikamenter eller organtransplanterte. Gentamicin bør unngås ved bruk av cisplatin, ifosfamid høydose og metotreksat høydose. Vi ser at det spesielt er nevnt at kombinasjonen aminoglykisder og Cisplatin bør unngås(3).
-UpToDate forholder seg til The Infectious Diseases Society of America (IDSA) hvor det anbefales følgende behandling til høy-risiko nøytropene pasienter med feber. Hos pasienter som ikke har funn forenlig med sepsis eller septisk sjokk anbefales det å starte med Piperacillin-tazobactam, Cefepime eller Meropenem. Dersom pasienten har tegn til eller får sepsis/septisk sjokk skal regiment justeres i forhold til det sannsynlige agens for infeksjonen, dvs. f.eks å starte med aminoglykosid eller et fluorokinolon eller et middel mot meticillinresistente stafylokokker(4).
-Best Practice BMJ oppgir at monoterapi med enten cefepime, piperacillin/tazobactam, imipenem eller meropenem er vanligvis anbefalt for høy risiko pasienter med nøytropen feber(5). Det refereres også til en Cochrane oversiktsartikkel som rapporterte lavere risiko for mortalitet, bivirkninger, og superinfeksjoner med sopp hos pasienter med febril nøytropeni behandlet med monoterapi med betalaktam sammmenlignet med dem som ble behandlet med beta-laktam pluss aminoglykosid. Piperacillin/tazobactam i monoterapi oppgis som et rimelig valg i situasjoner hvor det ikke er mistanke om resistens, (f.eks ESBL) og kan være et førstevalg ved mistanke om anaerobe bakterier. Dersom antibiotikaresistens er mistenkt kan kombinasjonen beta-laktam antibiotika med et aminoglykosid vurderes som behandling (med rask seponering dersom blodkulturer er negative på resistente mikroorganismer). Kombinasjonen beta-laktam antibiotika med et aminoglykosid kan være foretrukket valg ved Pseudomonas aeroginosa sepsis(6).
Gentamicin i kombinasjon med Carboplatin eller Cisplatin, interaksjoner eller synergistiske effekter
-The Renal Handbook angir: “Cytotoxics: increased risk of nephrotoxicity and possibly of ototoxicity with platinum compounds”(7).
-Clinical Pharmacology angir ikke at det er kontraindikasjon for kombinasjonen Carboplantin og aminoglykosid eller for kombinasjonen Cisplatin og aminoglykosider. Det oppgis for begge kombinasjonene nivå 3 som er moderat risiko (nivå 1 er kontraindisert, nivå 2 er alvorlig).
Clinical Pharmacology oppgir følgende for kombinasjonen Carboplatin og aminoglykosider: “Carboplatin may increase the risk for nephrotoxicity with Aminoglycosides. Patients previously or currently treated with other potentially nephrotoxic agents, such as systemic aminoglycosides, can have a greater risk of developing carboplatin-induced nephrotoxicity. These patients may benefit from hydration prior to carboplatin therapy to lessen the incidence of nephrotoxicity. Monitor renal function closely». Datbasen oppgir følgende for kombinasjonen Cisplatin og aminoglykosider: «Cisplatin causes synergistic or additive toxicity with Aminoglycosides. Closely monitor renal function and hearing ability if concomitant use with cisplatin and aminoglycosides is necessary. Both cisplatin and aminoglycosides can cause nephrotoxicity and ototoxicity, which may be exacerbated with the use of other nephrotoxic and ototoxic drugs(8).
-Janusmed oppgir at kombinasjonen karboplatin/ciplatin og gentamicin kan øke risikoen for nyretoksisitet og bør om mulig unngås. Kombinasjonen med aminoglykosid og cisplatin eller karboplatin bør unngås. Dersom det er uunngåelig med samtidig behandling med et aminoglykosid og karboplatin eller cisplatin mener Janusmed at netilmicin er å foretrekke blant aminoglykosidene(9).
-Lexicomp anbefaler at man unngår kombinasjonen Gentamicin og Cisplatin grunnet rapporter om signifikant reduksjon av nyrefunksjon og ototoksitet. Ved kombinasjonen Gentamicin og Cisplatin anbefales det tett overvåking av behandlingen grunnet signifikant høyere insidens av ototoksitet. Det oppgis at Carboplatin kan øke den nefrotoksiske effekten av aminoglykosider.
Referenser:- Statens legemiddelverk. Preparatomtale. Carboplatin.Cisplatin. https://www.legemiddelsok.no/. Søkt 10.11.2023.
- Riise A.Tjønnfjord et al.Feber ved alvorlig nøytropenin.metodebok.no/index.php?action=topic&item=Nyiu89RV. Søkt 10.11.2023.
- Helsedirektoratet. Nasjonal faglig retningslinje antibiotika i sykehus.Febril nøytropeni.pdf. Søkt 10.11.2023.
- Wingard J. Bow E et al. Treatment of neutropenic fever syndromes in adults with hematologic malignancies and hematopoietic cell transplant recipients (high-risk patients). Topic 1400 Version 64.0. In: UpToDate. https://www.helsebiblioteket.no/. Søkt 10.11.2023.
- BestPractice BMJ.Febrile neutropenia.pdf (bmj.com). Søkt 10.11.2023.
- Paul M.Dickstein Y et al. Beta-lactam versus beta-lactam-aminoglycoside combination therapy in cancer patients with neutropenia. Cochrane Database Syst Rev. 2013 Jun 29;2013(6). Søkt 10.11.2023.
- Carboplatin. Cispaltin.The Renal Drug Handbook (medicinainterna.net.pe).13.11.2023
- Clinical Pharmacology database. Interactions Carboplatin,Cisplatin and aminoglycosides. Elsevier, Inc. https://www.clinicalkey.com/pharmacology/login. Søkt 10.11.2023.
- Interaksjoner aminoglykosider og karboplatin/cisplatin. Interaktioner | Janusmed. Søkt 10.11.2023.