Urtikaria av klopidogrel
Fråga: Pasient som nylig ble satt på klopidogrel etter koronar stent fikk etter et par dager med behandling ganske lokalisert urticaria på baksiden av begge legger. Legen har sett tidligere artikler fra RELIS om at denne bivirkningen ikke er helt uvanlig og vurderer å se det an, men spør om RELIS har noe erfaring med at det kan være forskjell på originalpreparatet versus kopier når det gjelder dette.
Pasienten behandles i tillegg med Albyl-E (acetylsalisylsyre) og Wegovy (semaglutid).
Svar: Oppsummering
Vi kan ikke utelukke at utslettet skyldes ett eller flere av hjelpestoffene i klopidogrel-preparatet, men det kan også skyldes virkestoffet klopidogrel. Det er rapportert om utslett og eksem av både originalpreparatet Plavix og alle generiske varianter av klopidogrel. Vi har ikke funnet noe informasjon som skal tilsi at urtikaria er sett hyppigere ved et generika vs. de andre.
Hvis man først er allergisk mot ett legemiddel, så har man større risiko for å få en allergisk reaksjon av andre legemidler, uavhengig av om det er noen likheter i kjemisk struktur eller ikke. RELIS anbefaler at det vurderes en henvisning til allergologisk utredning for, om mulig, å avklare hva pasienten kan ha reagert på.
Bakgrunn
Urtikaria er en hudreaksjon karakterisert av vabler, som er forårsaket av frigjøring av histamin og andre vasoaktive stoffer fra mastceller. Det forekommer gjerne ødem som er lokalisert i overfladisk hud ved urtikaria, mens hevelsen er dypere i huden ved angioødem. Legemiddelindusert urtikaria utløses av immune- eller ikke-immune mekanismer i forbindelse med administrasjon eller kontakt med et legemiddel (1).
Generiske legemidler inneholder samme mengde virkestoff, men kan inneholde ulike hjelpestoffer. Urtikaria og eksem er nevnt som en kjent bivirkning med ukjent frekvens i preparatomtalen (SPC) til alle generiske klopidogrel-preparater på det norske markedet (2 a-i). I en studie (CAPRIE) hvor klopidogrel ble sammenlignet med acetylsalisylsyre, ble utslett (uspesifisert) (og kløe) rapportert hyppigere i gruppen som fikk klopidogrel sammenlignet med acetylsalisylsyregruppen (6 % vs. 4,6 %). Selv om det ble rapportert som en uvanlig bivirkning, ble alvorlig utslett rapportert dobbelt så ofte blant pasienter som fikk klopidogrel enn blant de som fikk acetylsalisylsyre (3).
Hypersensitivitet og legemidler
RELIS har skrevet om dette temaet tidligere (4,5). Hypersensitivtetsreaksjoner kan være mot både virkestoff og/eller hjelpestoff i formuleringen til et legemiddel. Alle aktive virkestoff og hjelpestoffer kan i ulik grad gi hudreaksjoner, men det kan være vanskelig å si sikkert hva som eventuelt er det utslagsgivende stoffet. Allergiske reaksjoner i forbindelse med oppstart eller doseendringer av legemidler styrker mistanke om medikamentutløst hypersensitivtetsreaksjon (4).
Hjelpestoffer
Legemidler inneholder ulike hjelpestoffer som skal fungere som blant annet fyllstoff, bindemiddel, smaksstoff, konserveringsmiddel og fargestoff. Ideelt sett skal ikke hjelpestoffer ha egen virkning og heller ikke bivirkninger. Mengdene som tilsettes er vanligvis små, og de er også “velutprøvd” i og med at det stort sett er de samme stoffene som brukes i legemidler. I tillegg forekommer også de samme hjelpestoffene i matvarer, samt at de også ofte forekommer naturlig i mat. Det er derfor svært sjelden at personer reagerer på hjelpestoffer i legemidler (5). Vi kan likevel ikke utelukke at de kan gi hypersensitivitetsreaksjoner.
Hjelpestoffer i klopidogrel-preparater på det norske markedet (2a-i):
Nedenfor følger en oversikt over hjelpestoffene i alle klopidogrel-preparatene på det norske markedet p.t. Som man kan se av denne listen er det svært likt innhold i de ulike preparatene.
a) Actavis Tablettkjerne: Laktose Cellulose, mikrokrystallinsk Krysspovidon Type A Glyseroldibehenat Talkum Drasjering: Polyvinylalkohol Talkum Makrogol 3350 Lekitin (inneholder soyaolje) (E322) Titandioksid (E171) Jernoksid, rødt (E172)
b) Medical Valley Tablettkjerne: Cellulose, mikrokrystallinsk (E 460) Mannitol (E 421) Hydroksypropylcellulose (E 463) Krysspovidon (E 1202) Sitronsyremonohydrat (E 1202) Makrogol (E 1521) Stearinsyre (E 570) Talkum (E 553b) Drasjering: Hypromellose (E 464) Laktosemonohydrat Jernoksid, rødt (E 172) Triacetin (E 1518) Titandioksid (E 171)
c) Viatris Kjerne: Hydroksypropylcellulose (E463 Mannitol (E421) Krysspovidon (type A) Sitronsyremonohydrat Makrogol 6000 Mikrokrystallinsk cellulose Stearinsyre Talkum Filmdrasjering: Hypromellose (E464) Laktosemonohydrat Triacetin (E1518) Titandioksid (E171) Rødt jernoksid (E172)
d) Accord Kjerne: Vannfri laktose Hydroksypropylcellulose Cellulose, mikrokrystallinsk (PH 112)(E460) Hydrogenert lakserolje Kolloidal vannfri silika (E551) Belegg: Triacetin (E1518) Rødt jernoksid (E172) Hypromellose (E464) Titandioksid (E171) Laktosemonohydrat
e) Aristo Kjerne Cellulose, mikrokrystallinsk Mannitol Lav-substituert hydroksypropylcellulose Krysspovidon Makrogol 6000 Lakserolje, hydrogenert Drasjering Laktosemonohydrat Hypromellose Titandioksid (E171) Triacetin Jernoksid, rød (E172)
f) Zentiva Kjerne: Mannitol (E421) Makrogol 6000 Cellulose, mikrokrystallinsk Ricinusolje, hydrogenert Lavsubstituert hydroksypropylcellulose Drasjelag: Hypromellose (E464) Laktose monohydrat Triacetin (E1518) Titandioksid (E171) Jernoksid, rød (E172) Poleringsmiddel: Karnaubavoks
g) Plavix Kjerne: Mannitol (E421) Makrogol 6000 Cellulose, mikrokrystallinsk Ricinusolje, hydrogenert Hydroksypropylcellulose, lavsubstituert 24 Drasjelag: Hypromellose (E464) Laktose monohydrat Triacetin (E1518) Titandioksid (E171) Jernoksid, rød (E172) Poleringsmiddel: Karnaubavoks
h) Krka Tablettkjerne: Cellulose, mikrokrystallinsk Kolloidal vannfri silika Krysspovidon (type A) Makrogol 6000 Hydrogenert lakserolje Filmdrasjering: Polyvinylalkohol Titandioksid (E171) Rødt jernoksid (E172) Gult jernoksid (E172) Talkum Makrogol 3000
i) Taw Pharma Tablettkjerne: Cellulose, mikrokrystallinsk Kolloidal vannfri silika Krysspovidon (type A) Makrogol 6000 Hydrogenert lakserolje Filmdrasjering: Polyvinylalkohol Titandioksid (E171) Rødt jernoksid (E172) Gult jernoksid (E172) Talkum Makrogol 3000 (polyetylenglykol)
- Verheyden MJ, Hadlow C et al. Derm Net. Drug-induced urticaria. https://dermnetnz.org/ (Sist oppdatert: Februar 2020).
- Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC). Kopidogrel a) Actavis, b) Medical Valley, c) Viatris, d) Accord, e) Aristo, f) Zentiva, g) Plavix, h) Krka, i) Taw Pharma. https://www.legemiddelsok.no/ (Sett: 4 desember 2023).
- Clinical Pharmacology database. clopidogrel. Elsevier, Inc. https://www.clinicalkey.com/pharmacology/login (Sist oppdatert: 12. november 2019).
- RELIS database 2022; spm.nr. 9102, RELIS Midt-Norge. (www.relis.no)
- Bergmann J. Bivirkninger av hjelpestoff. https://relis.no/ (Publisert: 1. juni 2015).