Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Semaglutid og forhøyede leverprøver



Fråga: En pasient som har brukt Wegovy (semaglutid) i overkant av to måneder, og er nå oppe i dosen 1 mg per uke. Blodprøver ble nylig tatt og viste forhøyet ALAT (528) og ASAT (220). Øvrige prøver var normale. Det ble ikke tatt blodprøver før oppstart med semaglutid, så utgangsverdier er ukjent. Er det en kjent sammenheng mellom semaglutid og forhøyede leverprøver?

Sammanfattning: Vi har ikke funnet en kjent sammenheng mellom semaglutid og forhøyede leverprøver, men siden semaglutid er et relativt nytt legemiddel på markedet, kan ikke en årsakssammenheng helt utelukkes. Sjeldne bivirkninger er ikke alltid kjent før et legemiddel har blitt brukt av en stor gruppe pasienter etter markedsføring. I dette tilfellet bør andre årsaker til pasientens forhøyede leververdier også vurderes.

Svar: I preparatomtalen (SPC) til Wegovy er ikke forhøyede leverprøver eller andre effekter på lever beskrevet (1). I utenlandske oppslagsverk angis det at økning av leverenzymer har vært rapportert etter markedsføring, men at økningen av ALAT og ASAT hos noen pasienter var assosiert med konfunderende faktorer, som for eksempel gallesten (2-4). Gallesten er en vanlig bivirkning av semaglutid (1).

Få rapporter i bivirkningsdatabasen til Verdens Helseorganisasjon
Vi har foretatt søk i bivirkningsdatabasen til Verdens Helseorganisasjon (WHO)*, som inneholder spontanrapporterte bivirkningsmeldinger fra hele verden. Her foreligger det noen rapporter hvor økning av leverenzymer er angitt som mistenkte bivirkninger av semaglutid. En disproporsjonalitetsanalyse, som brukes for signalgenerering, viser imidlertid at antall meldinger ikke er flere enn statistisk forventet. Det betyr at det per i dag ikke er noe signal i dette materialet for at det foreligger en årsakssammenheng mellom semaglutid og økning i leverenzymer (5).

Én bivirkningskasuistikk
Vi har kun funnet én publisert kasuistikk der semaglutid gitt per oralt er mistenkt som mulig årsak til at en pasient med type II diabetes utviklet DILI (drug-induced liver injury); med økning i ALP, ALAT og ASAT og senere utvikling av progressiv kolestase og biliær cirrhose. Pasienten hadde komorbiditet (NAFLD, kronisk nyresykdom, hypertensjon, hyperlipidemi), og brukte flere legemidler samtidig med semaglutid (6).

Årsakssammenheng mellom semaglutid og leverbivirkninger er ikke dokumentert
I oppslagsverket Livertox som omtaler legemidler og leverbivirkninger, angis det at GLP-1-analoger er rekombinante proteiner, som har lite eller ingen hepatisk metabolisme, og at det ikke finnes overbevisende data for at de kan gi klinisk signifikant leverskade. I store kliniske studier ble det ikke målt forhøyede leverenzymnivåer oftere i semaglutid-gruppen sammenlignet med placebo- eller komparativ-gruppen. Behandling med GLP-1-analoger har tvert i mot ofte være assosiert med bedring av serum aminotransferaser (og hepatisk steatose) (7). På bakgrunn av dette, diskuteres det derfor om GLP-1-analoger kan ha en potensiell rolle i behandling av ikke-alkoholisk fettleversykdom (Non-Alcoholic Fatty Liver Disease eller NAFLD) (8-10). Livertox konkluderer med at dersom leverskade i det hele tatt kan skyldes semaglutid, må det være sjeldent (7).

Andre årsaker bør vurderes
Det er vanskelig å vurdere en årsakssammenheng mellom semaglutid og pasientens forhøyede ALAT og ASAT i dette tilfellet av flere årsaker; Det er ingen kjent bivirkning, det finnes ikke utgangsverdier for pasientens ALAT og ASAT og vi ikke har kjennskap til om andre årsaker er vurdert/undersøkt og utelukket. Økning i ALAT og ASAT kan i noen tilfeller skyldes ikke-alkoholisk fettleversykdom som ofte er assosiert med andre metaboliske komorbiditeter som overvekt, diabetes type II og dyslipidemi. Raskt vekttap over en kort periode er også en risikofaktor (11,12). Vi er ikke kjent med om pasienten har hatt et stort vekttap. Dersom pasienten slutter med semaglutid og leverenzymnivåene går tilbake, kan det styrke en eventuell årsakssammenheng. Det samme vil en positiv reeksponering, dersom det vil være aktuelt senere. I så fall, vil vi svært gjerne ha dette meldt som bivirkning via melde.no.


*) WHO understreker at datauttrekk fra bivirkningsdatabasen ikke representerer WHOs offisielle syn og at dataene ikke er homogene med tanke på innsamling gjennom spontanrapporteringssystemet eller dokumenterer en sikker sammenheng mellom det aktuelle legemiddelet og bivirkningen

Referenser:
  1. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Wevogy. https://www.legemiddelsok.no/ (Søk: 6 desember 2023).
  2. Clinical Pharmacology database. Semaglutide. Elsevier, Inc. https://www.clinicalkey.com/pharmacology/login (Søk: 6 desember 2023).
  3. Lexicomp in UpToDate. Semaglutide. Drug information. https://www.helsebiblioteket.no/ (Søk: 6 desember 2023).
  4. Micromedex® 2.0 (online). Semaglutide (Drugdex System). https://www.helsebiblioteket.no/ (Søk: 6 desember 2023).
  5. Verdens Helseorganisasjon (WHO). Bivirkningsdatabase (Søk: 6 desember 2023).
  6. Ma J, Mathur K et al. Progressive Cholestasis and Biliary Cirrhosis After Initiating Oral Semaglutide: Report From the Drug-Induced Liver Injury Network. ACG Case Rep J 2022; 9(12): e00922. doi: 10.14309/crj.0000000000000922.
  7. National Library of Medicine. LiverTox: Clinical and Research Information on Drug-Induced Liver Injury [Internet]. (a) Glucagon-Like Peptide-1 (GLP-1) Analogues, (b) Semaglutide. http://livertox.nih.gov (Sist oppdatert: 10. april 2019).
  8. Bandyopadhyay S, Das S et al. Role of semaglutide in the treatment of nonalcoholic fatty liver disease or non-alcoholic steatohepatitis: A systematic review and meta-analysis. Diabetes Metab Syndr 2023; 17(10): 102849. doi: 10.1016/j.dsx.2023.102849.
  9. Zhu K, Kakkar R et al. Efficacy and safety of semaglutide in non-alcoholic fatty liver disease. World J Gastroenterol 2023; 29(37): 5327-38. doi: 10.3748/wjg.v29.i37.5327.
  10. Bhateja A, Sharma R et al. Semaglutide in NASH-related cirrhosis: still a long way to go? Lancet Gastroenterol Hepatol 2023; 8(8): 694. doi: 10.1016/S2468-1253(23)00109-7.
  11. Hepatic steatosis. In: BMJ Best practice. https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 30. mars 2023).
  12. Norsk elektronisk legehåndbok. Fettleversykdom, ikke alkoholisk. https://legehandboka.no/ (Sist endret: 29. november 2023).