Frågedatum: 2023-12-29

RELIS database 2023; id.nr. 17015, RELIS Sør-Øst

Bivirkninger av metamizol

Fråga: Lege rådgir personer som blir syke eller skadet i utlandet og som mottar behandling der. Enkelte pasienter får forskrevet Nolotil (metamizol). Spørsmålsstiller kjenner til at metamizol er avregistrert i Norge pga. faren for alvorlige bivirkninger og fagmiljøet råder pasientene til å ikke ta medikamentet og anmode behandlende lege i utlandet om nødvendig å skifte til et annet medikament. Det er alltid en fare for å gjøre pasienter unødig engstelige. Spørsmål til RELIS: 1. Når oppstår de vanligste og farligste bivirkningene etter inntak av Nolotil (metamizol)? 2. Er faren for bivirkninger så stor at pasienter som har fått/tatt Nolotil i utlandet bør rådes til å kontakte sin fastlege for å sjekke for eventuelle bivirkninger? 3. Bør pasientene informeres om symptomer på eventuelle bivirkninger - og i tilfelle hva?

Sammanfattning: Behandling med metamizol kan medføre flere alvorlige bivirkninger, herunder agranulocytose, leverskade og alvorlige hudreaksjoner. Disse kan opptre raskt etter oppstart av behandling, men i hvert fall agranulocytose kan også oppstå etter at behandlingen er avsluttet. Selv om de alvorlige bivirkningene antas å være relativt sjeldne er det viktig at pasientene er informert om dette slik at de raskt kan ta kontakt med lege hvis det skulle tilkomme tegn på en alvorlig bivirkning. Hvis bruken ikke er avsluttet når pasienten kommer til Norge vil vi råde til å kontakte lege for bytte til et annet smertestillende middel.

Slik vi oppfatter pasientinformasjon og preparatomtaler er det ikke foreslått tett oppfølging av alle pasienter som har brukt metamizol, og dette er dessuten i vanlig bruk i flere land i Europa. Det virker rimelig å ha en spesiell tett oppfølging i hvert fall av pasienter som behandles med metotreksat, siden denne pasientgruppen ser ut til å ha risiko for økt dødelighet i tilfelle agranulocytose.

Svar: RELIS har tidligere kommentert at metamizol er et ikke-opioid analgetikum som også har antipyretisk og spasmolytisk effekt. Det regnes ofte som et NSAIDs, men har ikke den samme potente antiinflammatoriske effekten som andre NSAIDs. Metamizol ble avregistrert i Norge, flere andre land i Vest-Europa og USA for mange år siden på grunn av alvorlige bivirkninger, spesielt risiko for utvikling av bloddyskrasier og særlig agranulocytose (1). Preparatet brukes fortsatt i flere europeiske land og i andre deler av verden. Vi kommenterer enkelte av bivirkningene som har vært knyttet til spesielle advarsler. For en mer omfattende omtale av bivirkninger henvises til preparatomtaler.

Agranulocytose
Metamizol er blant annet på markedet i Spania. Spanske legemiddelmyndigheter publiserte i 2018 oppdaterte behandlingsråd i forbindelse med risiko for agranulocytose (2). Her understrekes at metamizol bare skal brukes til kort tids behandling og at man må være oppmerksom på risikoen for agranulocytose, og at hematologisk monitorering inklusive leukocyttmonitorering må gjennomføres i tilfelle langvarig behandling er nødvendig. Før forskrivning av metamizol skal det foretas en detaljert anamnese for å unngå bruk hos pasienter med økt risiko for agranulocytose.

I preparatomtalen for et spansk metamizol-produkt (3) er forekomsten av hematologiske bivirkninger beskrevet som sjelden for leukopeni (<1/1000), svært sjelden for agranulocytose og trombocytopeni (<1/10000) og med ukjent forekomst for sepsis, anemi, aplasi og pancytopeni. Den estimerte forekomsten av agranulocytose varierer en god del i litteraturen, fra 1 tilfelle per million dager med bruk til 1 tilfelle pr. rundt 14-1600 resepter. Denne bivirkningen antas å ikke være doseavhengig, men risikoen ser ut til å øke med behandlingsvarighet, spesielt ved behandling i mer enn en uke (4).
Det er omdiskutert om variasjonen i risikoestimater kan gjenspeile ulik risiko i befolkningen knyttet til etnisitet og genetiske faktorer og om risikoen kan være høyere i engelske, irske og skandinaviske grupper (5). Det har vært flere medieoppslag knyttet til alvorlig sykdom, spesielt hos engelskmenn som er behandlet med metamizol i Spania, nylig i november 2023 (6). Agranulocytose er beskrevet etter inntak av en enkelt dose (7) men mediantid fra oppstart med metamizol til utvikling av agranulocytose er funnet å være 13 dager i en større studie av innrapporterte tilfeller (8). Agranulocytose kan oppstå også etter avsluttet behandling (4,8). Risiko for fatalt utfall ser ut til å ha sammenheng med bruk av metotreksat (8).

Det er svært viktig at pasienter er oppmerksomme på mulige symptomer på agranulocytose og de skal informeres om å avslutte behandlingen hvis det oppstår tegn eller symptomer som kan indikere agranulocytose (2,4,8).

Leverskade
Statens legemiddelverk har tidligere kommentert risikoen for leverskade ved bruk av metamizol og oppdaterte informasjonen i juli 2023 (9). De skriver at de fleste leverskadene oppstod fra noen få dager til noen måneder etter oppstart av behandling.
Råd til leger og helsepersonell er å informere pasienten om symptomer på leverskade før behandling med metamizol (med tanke på leger som vurderer å starte slik behandling), å be pasienten avslutte behandling og ta kontakt med lege ved symptomer på leverskade og å ta leverfunksjonsprøver hos pasienter som har symptomer på leverskade.
Rådene til pasienter er å avslutte behandling med metamizol og ta kontakt med lege umiddelbart hvis de opplever symptomer på leverskade. Symptomer på dette kan være ubehag i øvre del av magen, nedsatt matlyst, mørk urin, utmattelse og gulsott.

Hudreaksjoner
Europeiske preparatomtaler for metamizol-preparater ble oppdatert med forsterket advarsel om alvorlige hudreaksjoner i 2021 (10). Dette omfatter blant annet Stevens-Johnson syndrom (SJS), toksisk epidermal nekrolyse (TEN) og hudreaksjoner med eosinofili og systemiske symptomer (DRESS). Forekomsten er ikke kjent. Rådene i pasientinformasjonen er å stoppe behandlingen og oppsøke lege umiddelbart i tilfelle symptomer som
- Rødlige, ikke opphevede runde flekker på overkroppen, ofte med sentrale blemmer, hudavskalling, sår i munn, på hals, nese, kjønnsorganer eller rundt øyne, eventuelt med forutgående feber og influensalignende symptomer.
- Utbredt utslett, høy temperatur og forstørrede lymfekjertler.

1. RELIS database 2009; spm.nr. 5676, RELIS Vest (www.relis.no).
2. La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS). Metamizol y riesgo de agranulocitosis. https://www.aemps.gob.es/informa/notasinformativas/medicamentosusohumano-3/seguridad-1/2018/ni_muh_fv-15-2018-metamizol-agranulocitosis/#, publisert 30. oktober 2018.
3. La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS). Preparatomtale (SPC) Metamizol Cinfa. https://www.aemps.es/ (Sist oppdatert: Mars 2022).
4. Chatzimanouil MKT, Goppelt I, et al. Metamizole‑induced agranulocytosis (MIA): a mini review. Mol Cell Pediatrics 2023; 10: 6.
5. Shah RR. Metamizole (dipyrone)‐induced agranulocytosis: Does the risk vary according to ethnicity? J Clin Pharm Ther 2019; 44: 129-33.
6. The Guardian. They thought I had cancer: painkiller banned in UK linked to Britons’ deaths in Spain. https://www.theguardian.com/science/2023/nov/26/painkiller-banned-in-uk-linked-to-britons-deaths-in-spain, publisert 26. november 2023.
7. Allgaier R, Kandulski A, et al. Case Report: Simultaneously Induced Neutropenia and Hemolysis
8. After a Single Metamizole Dose. Drugs in R&amp;D 2023; 23: 93-8.
9. Hoffmann F, Bantel C, Jobski K. Agranulocytosis attributed to metamizole: An analysis of spontaneous reports in EudraVigilance 1985-2017. Basic Clin Pharmacol Toxicol 2020; 126 (2): 116-25.
10. Statens legemiddelverk. Risiko for leverskade ved bruk av metamizol. https://www.legemiddelverket.no/nyheter/risiko-for-leverskade-ved-bruk-av-metamizol, publisert 28. juli 2023.
11. European Medicines Agency. Metamizole : CMDh Scientific conclusions and grounds for variation, amendments to the Product Information and timetable for the implementation - PSUSA/00001997/202103, publisert 13. desember 2021. https://www.ema.europa.eu.