Forskjeller i bivirkninger og effekter av rivastigmin(Exelon) ved plaster eller kapsel.
Fråga: Spørsmålsstiller som er sykepleier i en kommunes team for demente har fått en henvendelse fra hjemmesykepleien i kommunen som har 3 pasienter som står på Exelon plaster. Hjemmesykepleien lurer på om det kan være lurt å gå over til kapsler. Er det forskjell på bivirkninger av rivastigmin (Exelon) kapsler og plaster? Har de samme effekt?
Sammanfattning: Exelon (rivastigmin) depotplaster har en høyere biotilgjengelighet og en jevnere serumkonsentrasjon gjennom døgnet sammenlignet med Exelon kapsler. Den ekvivalente dosen til f.eks Exelon depotplaster 9,5 mg/24 timer vil være kapsler på 6 mg to ganger daglig (12 mg/dag). Vi kan altså ikke slutte at Exelon depotplaster 9,5 mg/24 timer gir tilsvarerende samme effekt og har samme farmakokinetiske egenskaper som oral behandling med 9 mg/dag.
Helsedirektoratet oppgir at ifølge en systematisk Cochrane-oversiktsartikkel har depotplaster og kapsler med rivastigmin samme effekt på overordnet funksjonsnivå, global kognisjon og ADL. Depotplaster kan ha færre bivirkninger, spesielt med hensyn til gastrointestinale plager (kvalme, oppkast, vekttap) og svimmelhet.
Vi forstår det slik at depotplaster og kapsler har samme effekt ved optimalisert dosering av hver av de to forskjellige formuleringene, enten transdermalt eller peroralt. Og man mener ikke her at samme dosestyrke Exelon depotplaster 9.5 mg/24 timer og Exelon kapsler/mikstur 9,5 mg/dag har samme effekt.Se for mer informasjon om tilsvarende dosstyrke over i vurderingen.
Vi mener utifra den informasjonen vi har tilgjengelig at kapsler kan gi mer gastrointestinale bivirkninger, mens depotplaster kan gi mer bivirkninger fra hud. Pasienter som utvikler reaksjoner på administrasjonsstedet kan få en allergisk kontaktdermatitt pga. rivastigminplasteret. Ved fortsatt behov for behandling med rivastigmin kan man bytte over til oral behandling etter en negativ allergitest og under tett medisinsk oppfølging. Det er mulig at enkelte pasienter som er sensible for rivastigmin ved eksponering for rivastigminplaster ikke kan ta rivastigmin i noen form pga disseminert allergisk dermatitt. I disse tilfellene skal behandling med rivastigmin seponeres.
Vi gjør også oppmerksom på forskjellig effekt av eksponeringen mtp på plassering av depoplasteret og pasientens vekt. Se detaljer i vurderingen over.
Svar: Vi har kontaktet spørsmålsstiller som ikke kjenner til detaljene rundt henvendelsen fra hjemmesykepleien om hvorfor de vil skifte fra depotplaster til kapsler. Vi bredder derfor svaret vårt for å dekke flere eventuelle problemstillinger vedrørende både rivastigmin plaster, kapsler og innholdsstoffet rivastigmin både med tanke på problemstillinger som bivirkninger, effekt, administrering og dosestyrker. Det fremkommer ikke om pasientene har hudreaksjoner eller andre bivirkninger.
Rivastigmin(Exelon) plaster og kapsler doseanbefalinger, bivirkninger, farmakodynamikk og bytte mellom administrasjonsformer (1)
-KAPSLER: Kapslene anbefales å tas to ganger daglig med startdose 1.5 mg x 2 med økning minimum etter to uker.
1.Bivirkninger for kapsler; Kan være kvalme, oppkast, magesmerter, manglende appetitt, vekttap eller forverring av ekstrapyramidale symptomer f.eks. skjelvinger. Gastrointestinale forstyrrelser som kvalme, brekninger og diaré er doserelaterte, og kan oppstå, særlig ved behandlingsstart og/eller ved doseøkning. Dehydrering kan føre til alvorlige utfall. Kolinesterasehemmere, inkludert rivastigmin, har vært assosiert med vekttap hos disse pasientene. Pasientens vekt bør følges under behandlingen. Dersom det oppstår kraftige brekninger i forbindelse med rivastigmin-behandlingen, må nødvendig dosejustering foretas. Enkelte tilfeller av kraftige brekninger er blitt assosiert med øsofagusruptur. Disse tilfellene syntes å oppstå spesielt etter doseøkninger eller ved høye doser av rivastigmin. Helsedirektoratet oppgir at ifølge en systematisk Cochrane-oversiktsartikkel har depotplaster og kapsler med rivastigmin samme effekt på overordnet funksjonsnivå, global kognisjon og ADL, men depotplaster kan ha færre bivirkninger, spesielt med hensyn til gastrointestinale plager (kvalme, oppkast, vekttap) og svimmelhet(2).
2.Bytte fra kapsler/mikstur til depotplaster er basert på sammenlignbar eksponering for oral og transdermal formulering av rivastigmin (1):
• Oral rivastigmin 3mg/dag byttes til 4.6 mg/24 timer depotplaster.
• Oral rivastigmin 6 mg/dag byttes til 4.6 mg/24 timer depotplaster.
• Oral rivastigmin 9mg/dag byttes til 9.5 mg/24 timer depotplaster.
• Dersom den orale dosen på 9 mg/dag ikke har vært stabil og godt tolerert anbefales et bytte til 4,6 mg/24 timer depotplastre.
• Oral rivastigmin 12 mg/dag byttes til 9,5 mg/24 timer depotplaster.
Det anbefales å påføre det første depotplasteret dagen etter siste orale dose.
3.Farmakokinetiske egenskaper av kapsler: Det oppgis at kapsler har en maksimal plasmakonsentrasjon etter ca 1 time. Renal eliminasjon og fullstendig etter 24 timer.Se videre om farmakokinetiske egenskaper for kapsler under i vurderingen under «PLASTER» hvor farmakokinetiske egenskaper for kapsler og plaster vurderes sammen.
-PLASTER: Initialdose 4.6 mg/24 timer kan økes etter fire uker dersom initialdosen tolereres til 9.5mg/24 timer se SPC for ytterligere anbefalinger om doseøkninger.
1.Bivirkninger: Dersom det oppstår gastrointestinale bivirkninger bør behandlingen avbrytes midlertidig til disse bivirkningene forsvinner. Behandlingen med depotplaster kan gjenopptas med samme dose dersom behandlingsavbruddet ikke er lengre enn tre dager. Ellers bør behandlingen gjenopptas med 4,6 mg/24 timer. Hudreaksjoner på administrasjonsstedet ved bruk av rivastigminplaster kan oppstå og er vanligvis milde til moderate. Disse reaksjonene er ikke en indikasjon på sensibilisering i seg selv. Bruk av rivastigminplaster kan allikevel føre til allergisk kontaktdermatitt. Allergisk kontaktdermatitt bør mistenkes dersom reaksjoner på administrasjonsstedet sprer seg utover størrelsen til plasteret, dersom det er tegn på en mer intens, lokal reaksjon. I disse tilfellene skal behandling seponeres. Pasienter som utvikler reaksjoner på administrasjonsstedet som kan være allergisk kontaktdermatitt pga. rivastigminplasteret og som fremdeles trenger behandling med rivastigmin, kan bytte over til oral behandling etter en negativ allergitest og under tett medisinsk oppfølging. Det er mulig at enkelte pasienter som er sensible for rivastigmin ved eksponering for rivastigminplaster ikke kan ta rivastigmin i noen form pga disseminert allergisk dermatitt. I disse tilfellene skal behandling med rivastigmin seponeres.
2.Bytte fra depotplaster til kapsler/mikstur: Ved bytte fra depotplaster til oral formulering må man være oppmerksom på at det foreligger en mye jevnere serumskonsentrasjon med et depotplaster sammenlignet med oral administrering (kapsler/mikstur). Vi nevner kort; Ved steady state er minimumsnivået for depotplaster cirka 50 % av maksimalt nivå for depotplaster, i motsetning til ved oraladministrering, der serumkonsentrasjonen reduseres til nærmest null mellom dosene. Se over i vurderingen for mer utfyllende redegjørelse. Exelon plasteret gir en jevnere og mer forutsigbar effekt enn kapslene. Vi kan altså ikke slutte at Exelon depotplaster 9,5 mg/24 timer gir tilsvarerende samme effekt og har samme farmakokinetiske egenskaper som oral behandling med 9-12 mg/dag. National Health Service (NHS) har en brosjyre om demens legemidler og anbefalinger hvor det oppgir følgende. De påpeker at plaster er dyrere enn kapsler og det kan gjøres betydelige innsparinger ved å skifte fra plaster til kapsler. Vi er ikke kjent med årsaken til at spørsmålsstiller ønsker å bytte fra depotplaster til kapsler. Vi gjør heller ikke økonomiske vurderinger oppimot våre vurderinger av effekt og sikkerhet av den informasjonen vi gir om legemidler. NHS påpeker at SPC for rivastigmin ikke angir noen doseanbefalinger om skifte fra depotplaster til kapsler.
NHS foreslår følgende konvertering fra depotplaster til kapsler(3,4):
• Depotplaster rivastigmin 4.6 mg/24 time byttes til oral rivastigmin 3-6 mg/dag.
• Depotplaster rivastigmin 9.5 mg/24 time byttes til oral rivastigmin 9-12 mg/dag.
Ved opphold på 3 dager eller mer må dosestyrken retitreres. Biotilgjengeligheten til rivastigmin oralt er på 36%, mens transdermal administrering unngår førstepassasjemetabolisme i stor grad og biotilgjengeligheten til plasteret blir derfor større enn for kapslene(5).
3.Farmakokinetiske egenskaper kapsler og depotplaster: rivastigmin absorberes langsomt fra Exelon plastre. Cmax oppnås etter 10-16 timer. Deretter reduseres plasmakonsentrasjonen langsomt i løpet av de 24 timene plasteret sitter på. Ved steady state reduseres plasma konsentrasjonen initielt i en periode på gjennomsnittlig 40 minutter etter at første plaster er erstattet av et nytt. Deretter etterhvert som absorpsjonen av det nye plasteret blir raskere enn eliminasjonen av rivastigmin fra det fjernede plasteret vil plasmanivået av rivastigmin øke til en ny topp etter ca 8 timer etter at man har skiftet plasma. Ved steady state ved plaster er minimumsnivået ca 50 % av maksimalt nivå. I motsetning til ved kapsler/mikstur (oral administrering) hvor konsentrasjonen reduseres til tilnærmet null mellom dosene. Fluktueringsindeksen (FI) som er et mål på relativ forskjell mellom maksimal og minimumskonsentrasjonen (Cmax - Cmin)/Cavg er 0.58 for Exelon 4.6 mg/24 timer depotplastre, mens for oral formulering rivastigmin 6 mg/dag FI=3.96 og for oral formulering rivastigmin 12mg/dag FI=4.15. Det vil si at dosen rivastigmin som frigis fra depotplasteret i løpet av 24 timer ikke kan sammenlignes direkte med mengden rivastigmin i en kapsel med hensyn på plasmakonsentrasjon som oppstår i løpet av 24 timer. Det er betydelig større interindividuelle variasjoner i rivastigmins farmakokinetiske parametre etter en enkeltdose med oral formulering (74 % (Cmax) og 103% (AUC0-24h) enn med transdermal administrering 43% (Cmax) og 49 % AUC0-24h.
Det er også observert en forbindelse mellom eksponering for virkestoffet (rivastigmin og metabolitten NAP226-90) og kroppsvekt ved steady-state. Sammenlignet med pasienter med en kroppsvekt på 65 kg ville konsentrasjonen av rivastigmin ved steady-state vært tilnærmet doblet hos en pasient med kroppsvekt på 35 kg. Dette er et fenomen man må ta med i betraktningen ved forordning til geriatriske pasienter som ofte i utgangspunktet er kahektiske.
Eksponeringen (AUC) for rivastigmin (og metabolitten NAP226-90) var høyest når depotplasteret ble festet øverst på ryggen, på brystkassen eller overarmen, og ca. 20-30 % lavere når det ble festet på abdomen eller låret.
- Direktoratet for medisinske produkter. Preparatomtale. Exelon. https://www.legemiddelsok.no/. Søkt 17.01.2024.
- Birks JS, Chong LY, Grimley Evans J: Rivastigmine for Alzheimer's disease. The Cochrane database of systematic reviews 2015;9.Søkt 15.01.2015.
- Dementia drug. index (prescqipp.info). Søkt 16.01.2024.
- Dementia: assessment, management and support for people living with dementia and their carers. Overview | Dementia: assessment, management and support for people living with dementia and their carers | Guidance | NICE. Søkt 127.01.2024.
- A Kurz, M Farlow et al. Pharmacokinetics of a novel transdermal rivastigmine patch for the treatment of Alzheimer’s disease: a review. Int J Clin Pract 2009; 63(5): 799–805.Søkt 18.01.2024.