Bruk av paracetamol til levertransplanterte pasienter.
Fråga: Kan levertransplanterte pasienter stå fast på paracetamol?
Sammanfattning: Utifra den informasjonen vi har anbefales det ikke å forordne paracetamol til pasienter som har gjennomgått levertransplantasjon i den postoperative fasen i intensivavdelingen eller på sengepost. For øvrig er det oppgitt i protokollen for levertranplantasjon (se vurderingen over) at paracetamol kan forordnes når levertransaminaser er normaliserte og stabile.
Generelt kan man si at risikoen for paracetamol toksisitet ved administrasjon av paracetamol alene er relatert til leverens muligheter til å metabolisere den reaktiv metabolitten NAPQI. Dersom evnen til å metabolisere den reaktive metabolitten NAPQI er ivaretatt hos den levertransplanterte pasienten, mener vi risikoen for toksisitet hos disse pasientene ikke er større enn hos andre pasienter i forhold til legemidlets farmakokinetikk.
Vedrørerende å «stå fast» på paracetamol er det forhold som må vurderes i forhold til doseringsstyrke, indikasjon og eventuelt forandringer i levertransaminaser over tid, andre legemidler, og pasientens livstil mtp alkohol og f.eks risiko for overdosering med paracetamol mtp endringer i kognitiv status. Vi anbefaler derfor å ta kontakt med transplantasjonsavdelingen mtp. på langvarig behandling med paracetamol hos levertransplanterte pasienter.
Svar: E-håndboken om «Levertransplanterte pasienter - overvåking, Transplantasjonskirurgisk sengepost» Under avsnittet i E-håndboken om smertelindring postoperativt oppgis det at pasientene får epidural analgesi (EDA/ f.eks fentanyl,bupivakain, adrenalin eller ropivakain) eller epidural pasient kontrollert analgesi(PCA/f.eks standardblanding EDA eller ropivakain) eller intravenøs PCA postoperativt. Det oppgis i prosedyren for «Levertransplanterte pasienter - overvåking, Transplantasjonskirurgisk sengepost» at pasienter som er levertransplanterte i utgangspunktet ikke skal ha paracetamol i det postoperative forløpet i avdelingen(1,2).
Protokoll Levertransplantasjon OUS versjon 1st Q 2015
«PROTOKOLL LEVERTRANSPLANTASJON Oslo Universitetssykehus Rikshospitalet Versjon 1st Q 2015» oppgir følgende i avsnitt 4.2.1 «Smertestillende og sedasjon postoperativt - generelle retningslinjer»: Paracetamol gis ikke de første dagene etter transplantasjon før transaminaser er normalisert. Unngå bruk av NSAIDS i tidlig postoprativ fase (nefrotoksisitet)(3). Vi forstår dette slik at når transaminaser er normaliserte og stabile så kan paracetamol forordnes.
Preparatomtalen. Giftinformasjonen: Paracetamol. Direktorat for medisinske produkter: Paracetamol
A) Preparatomtalen gir doseringsanbefalinger og oppgir at hos voksne med alvorlig leversykdom, levercirrhose, kronisk underernæring eller samtidig kronisk alkoholmisbruk bør ikke 2 gram paracetamol per døgn overskrides. Ved alvorlig leverinsuffisiens angis paracetamol å være kontraindisert(4). Det oppgis ikke at paracetamol er kontraindisert for pasienter med levertransplantasjon.
B) Direktorat for medisinske produkter (tidligere Statens legemiddelverk) la ut følgende informasjon om paracetamol på sine hjemmesider juni 2022.: «Paracetamol – behov for oppdatering av produktinformasjon: doseringsanbefalinger, kontraindikasjoner og interaksjoner»: Doseringsanbefalingene til voksne og barn 12 år (>40 kg) er oppgitt til: Enkeltdose 500-100 mg. Doseringsintervall er oppgitt til hver (4)-6 time. Maksimal døgndose voksne og barn over 50 kg: 4 g. Maksimal døgndose voksne og barn 40-50 kg: 3 g. I et eget avsnitt om leversykdom som kontraindikasjon for bruk av paracetamol oppgis følgende tilstander:
• Akutt hepatitt.
• Alvorlig hepatocellulær insuffisiens
• Alvorlig hepatocellulær insuffisiens (Child-Pugh >9)
• Alvorlig leversvikt
• Samtidig behandling med legemidler som påvirker leverfunksjonen
Direktoratet gir følgende kommentar: Disse begrepene beskriver ulike kliniske tilstander med varierende alvorlighetsgrad. Vi mener at noen av kontraindikasjonene er for strenge og kan bidra til suboptimal behandling. Direktorat oppgir videre: «Legemiddelverket mener at «svikt» og «insuffisiens» er synonymer, men ser at leversvikt kan gi assosiasjoner i retning total svikt/kollaps. Vi anbefaler derfor å bruke begrepet «alvorlig leverinsuffisiens». Begrepet alvorlig leverinsuffisiens inkluderer både akutt, alvorlig hepatitt og kronisk leversvikt. Ordet insuffisiens beskriver leverens funksjon i stedet for etiologi, og blir riktigere å bruke fordi det er leverens funksjon som har klinisk betydning»(5).
Utifra denne vurderingen fra Direktoratet for medisinske produkter forstår vi det slik at levertransplanterte pasienter med normale transaminaser og funksjon ikke er kontraindiserte for bruk av paracetamol. Når det gjelder langvarig vedvarende behandling med paracetamol må det gjøres flere vurderinger, og den samlede vurderingen av risiko for skade på lever må selvfølgelig vurderes med ekstra varsomhet hos pasienter som allerede har gjennomgått en levertransplantasjon. Herunder må årsakene til levertransplantasjonen vurderes.
C) Giftinformasjonen oppgir følgende:
Toksiske doser voksne og barn > 6 år: •Hvis inntaket strekker seg over 0-24 timer (inntil ett døgn): 150 mg/kg eller mer, men en dose på 12 gram regnes alltid som potensielt toksisk. •Hvis inntaket strekker seg over 24-48 timer (1-2 døgn): 130 mg/kg eller mer per døgn, men en dose på 10 gram per døgn regnes alltid som potensielt toksisk. •Hvis inntaket strekker seg over mer enn 48 timer (> 2 døgn): 100 mg/kg eller mer per døgn, men doser på 7,5 gram per døgn regnes alltid som potensielt toksisk.
Ut fra dette ser man at nivået på den toksisk terskeldosen senkes proporsjonalt med hvor lang tid inntaket forgår. For inntak >48 timer(døgn) er 100mg/kg eller mer pr døgn toksisk dose. Dvs at en pasient på 40 kg som bruker 4 gram paracetamol i mer enn 48 timer får i seg en toksisk dose. Videre skriver Giftinformasjonen at doser på 7.5 gram per døgn (eller mer) som inntas mer enn 48 timer (dvs 2 dager) må regnes som toksiske doser uavhengig av vekt. Dvs at en pasient på 100 kg også må ta mindre enn 7.5 gram per døgn dersom det inntas mer enn 48 timer (2 dager).
Under avsnittet «Risikofaktorer» oppgir Giftinformasjonen følgende: «Den viktigste og eneste klinisk dokumenterte risikofaktoren ved bruk av paracetamol til levertransplanterte er overdosering over tid, for eksempel ved flere påfølgende dager. Gjentatte overdoseringer øker risikoen for leversvikt ved at utgangsnivået av glutation, i aktiv, redusert form, vil være lavere enn normalt. Avklar derfor alltid om det er ett enkeltinntak eller gjentatte inntak. Terapeutisk bruk av paracetamol i dagene før en eventuell overdose er også relevant, også dette skal vanligvis inkluderes når toksisk dose beregnes»(6).
Dersom paracetamol «metter» normal metabolismevei via konjugering med glukuronsyre og sulfat, ved redusert metabolismekapasistet i lever grunnet f.eks høyt langvarig alkoholinntak, dårlig ernæringsstatus, andre legemidler som påvirker metabolismen av paracetamol eller redusert organfunksjon grunnet fysiologisk aldring, kan pasienten oppleve toksiske effekter.
Referenser:- Levertransplanterte pasienter - overvåking, Transplantasjonskirurgisk sengepost. Metodebok OUS. eHåndbok - Levertransplanterte pasienter - overvåking, Transplantasjonskirurgisk sengepost (ous-hf.no) . Søkt 22.01.2024.
- Epiduralanalgesi ved akutt og postoperativ smertebehandling: barn og voksne. E-Håndbok OUS. eHåndbok - Epiduralanalgesi ved akutt og postoperativ smertebehandling: barn og voksne (ous-hf.no). Søkt 22.01.2024.
- PROTOKOLL LEVERTRANSPLANTASJON Oslo Universitetssykehus Rikshospitalet Versjon 1st Q 2015.PROTOKOLL (oslo universitetssykehus.no). Søkt 21.01.2024.
- Direktoratet for medisinske produkter. Preparatomtale. Paracetamol. https://www.legemiddelsok.no/. Søkt 23.01.2024.
- Direktorat for medisinske produkter. Paracetamol – behov for oppdatering av produktinformasjon: doseringsanbefalinger, kontraindikasjoner og interaksjoner. paracetamol-utredningsrapport_legemiddelverket_30.06.22.pdf (dmp.no). Søkt 22.01.2024.
- Giftinformasjonen. Paracetamol - behandlingsanbefaling ved forgiftning, utfyllende informasjon. https://www.helsebiblioteket.no/forgiftninger/legemidler/paracetamol-behandlingsanbefaling-ved-forgiftning-utfyllende-informasjon. Søkt 23.01.2024.