Kombinert bruk av disulfiram (Antabus) og naltrekson som behandling av alkoholavhengighetssyndrom.
Fråga: Lege ved en Ruspoliklinikk får en del spørsmål fra pasienter om kombinasjonsbehandling med Antabus og naltrekson (ved behov) ved alkoholavhengighet (dette i de tilfellene pasienter har vært edru i en periode og går i poliklinisk behandling/psykoterapi). Er det noen data om forsvarlighet ved bruk av de to samtidig?
Sammanfattning: Det har ikke funnet retningslinjer for kombinasjonsbehandling med disulfiram og naltrekson utover det vi har referert fra Clinical Pharmacology om oppfølging av leverfunksjonsprøver. Vi har heller ikke funnet noe informasjon som viser økt effekt av en kombinasjonsbehandling med disulfiram og naltrekson. Selv om det ikke foreligger farmakokinetisk dokumenterte interaksjoner mellom disse legemidlene, er det lite dokumentasjon for effekten av en slik kombinasjonsbehandling, og bivirkningsrisikoen er ikke godt undersøkt. Dersom en slik behandling velges er det grunn til å monitorere pasientens leververdier etter en vurdering av nytte/risikoforholdet med tanke på risiko for leveraffeksjon av legemidlene kontra leveraffeksjon grunnet vedvarende alkoholmisbruk.
Svar: Alkoholavhengighet
Vi vil understreke at det er flere angrepspunkter for behandling av alkoholavhengighet syndrom og at vi i denne sammenhengen kun svarer på farmakologisk rettet behandling, men kognitiv adferdsterapi er en anerkjent behandlingsmåte både alene eller sammen med legemidler. I Norge har man fire tilbakefallsreduserende legemidler ved alkoholavhengighet: Akamprosat, naltrekson, nalmefen og disulfiram markedsført for indikasjonen alkoholavhengighet. Akamprosat, naltrekson, nalmefen har som mål å redusere drikkingen og disulfiram er ment for å stoppe drikkingen helt.
Disulfiram(Antabus)
Disulfiram betegnes ofte som aversjonsbehandling. Ved inntak av alkohol får pasienten en disulfiram-alkohol-reaksjon (DAR). Disulfiram virker ved å hemme den enzymatiske nedbrytningen av acetaldehyd (første omdannelsesprodukt av alkohol) med akkumulasjon av acetaldehyd til følge. Inntak av alkohol etter bruk av disulfiram vil kunne gi sterk svette, rubor, trykk for brystet, følelse av åndenød og hjertebank, ofte en pulserende hodepine, kvalme og uttalt sykdomsfølelse. Reaksjonen kan være farlig og kan trenge innleggelse i sykehus, selv om det er sjelden. Behandling med disulfiram kan forårsake legemiddelindusert leverskade. Dødlige tilfeller er rapportert. Disulfiram kan foruten å gi intoleransesyndrom ved alkoholinntak også hemme metabolismen av legemidler som omdannes i leveren (f.eks. fenytoin, barbiturater, perorale antikoagulantia). Disulfiram kan også innvirke på den endogene omsetning av katekolaminer. Det bør derfor vises generell tilbakeholdenhet med ytterligere medikamentell behandling hos pasienter som står på dette middel. Biotilgjengeligheten er 80–90 % ved peroral tilførsel. Metaboliseres i leveren til inaktive metabolitter. Disulfiram er et pro-drug absorberes raskt fra gastrointestinaltractus og degraderes i serum til dietylditiokarbamat (DDC). DDC metaboliseres i lever til dietylamin og karbondisulfid (CS2) Utskilles hovedsakelig via nyrene, metabolisert, men også noe via feces og via lungene som karbondisulfid. Halveringstiden er 12 timer. Preparatomtalen oppgir at indikasjon for legemidlet er alkoholavhengighet. Antabus brukes som monoterapi eller som støtteterapi for å Opprettholde avholdenhet fra alkohol, i tillegg til andre terapiformer for pasienter med alkoholavhengighet. Behandlingen skal kombineres med rådgivning(1,2).
Naltrekson(Naltrekson)
Naltrekson er en spesifikk opioidantagonist, som nalokson og nalmefen, som virker ved stereospesifikk konkurranse ved perifere og sentrale opioidreseptorer. Naltrekson er vist å redusere alkoholbruken ved samtidig behandling av alkoholproblemer, muligens fordi naltrekson motvirker alkoholutløst endogen opioidaktivitet. Ved høyt nivå av naltrekson vil eksogent tilført opioid, som f.eks. heroin, ha mindre effekt eller være uten virkning. Dersom personen er tilvendt opioider, kan inntaket utløse abstinensreaksjoner. Førstepassasjemetabolisme ved hydrolyse, hovedsakelig i leveren. Aktiv hovedmetabolitt. Er gjenstand for enterohepatisk resirkulasjon. Preparatomtalen oppgir at legemidlet har indikasjon som ekstra behandling innenfor et altomfattende behandlingsopplegg med psykologisk veiledning for rusavvente pasienter som har vært opioidavhengige, og alkoholavhengighet for å støtte avholdenhet. Naltrekson utskilles hovedsakelig via nyrene. Naltrekson gjennomgår også first-pass effekt i leveren, og maksimal plasmakonsentrasjon oppnås etter ca. én time. Naltrekson blir hydroksylert i leveren til den viktigste aktive metabolitten 6-beta-naltreksol og, i mindre grad, til 2-hydroksy-3-metoksy-6-beta-naltreksol. In vitro studier har vist at verken naltrekson eller dets viktigste metabolitt 6-ß-naltreksol metaboliseres via humane CYP450-enzymer. Det er derfor lite sannsynlig at farmakokinetikken til naltrekson er påvirket av cytokrom P450-enzymhemmende legemidler (3,4). Naltrekson ansees å ha samme virkningsmekanisme som Nalmefen.
Kombinasjon av naltrekson og disulfiram. Internasjonale databaser.
Preparatomtalen angir at data fra en sikkerhets- og toleransestudie ved samtidig administrasjon av naltrekson med akamprosat hos ikke-behandlingssøkende, alkoholavhengige personer viste at administrasjon av naltrekson økte plasmanivået av akamprosat betydelig. Interaksjon med andre psykofarmakologiske legemidler (f.eks. disulfiram, amitryptilin, doxepin, litium, klozapin, benzodiazepiner) er ikke undersøkt (4). Databasen Clinical Pharmacology oppgir at sikkerhet og effekt av kombinasjonsbehandling av disulfiram og naltrekson er ukjent. Både disulfiram og naltrekson kan i sjeldne tilfeller påvirke leverfunksjonen. Det er også kjent at økt alkoholforbruk øker risiko for negative leverskader. En kombinasjon av disse legemidlene kan muligens gi en additiv risiko for hepatotoksisitet. For øvrig må dette vurderes oppimot risikoen for leverskader ved vedvarende høyt alkoholsmisbruk. Clinical Pharmacology anbefaler ved en eventuell kombinasjonbehandling leverprøvetagning før oppstart, deretter hver 2. uke i 1 til 2 måneder, deretter månedlig etter 3. måned med kombinasjonsbehandling(5).
Interaksjonsdatabasene Lexicomp og Micromedex oppgir ingen interaksjoner mellom disulfiram og naltrekson(6,7). Vi har funnet noen eldre studier hvor man har sett på behandling av pasienter med alkoholavhengighet og komorbide psykiatriske lidelser. Studien «Naltrexone and disulfiram in patients with alcohol dependence and comorbid psychiatric disorders» publisert i 2005 i Biological Psychiatry vurderte 250 pasienter hvor man hadde inndelt pasientene inn i fire behandlingsgrupper: 1) Naltrekson alene 2) Placebo alene 3) Disulfiram og naltrekson 4) Disulfiram og placebo. Studien viste at pasienter behandlet med legemidler hadde signifikant lengre avhold fra alkohol og mindre craving enn pasienter som fikk placebo. For øvrig ble det ikke sett noe fordeler ved å kombinere legemidler. Vi har også sett flere eldre studier som heller ikke viser noen tilleggseffekter ved kombinasjon av disulfiram og naltrekson.
- Norsk legemiddelhåndbok. L5.4.1.2 Disulfiram. https://www.legemiddelhandboka.no/. Søkt 24.03.2024.
- Direktoratet for medisinske produkter. Preparatomtale. Antabus. https://www.legemiddelsok.no/. Søkt 24.03.2024.
- Norsk legemiddelhåndbok. L5.4.1.4 Naltrekson. https://www.legemiddelhandboka.no/. Søkt 24.03.2024.
- Direktoratet for medisinske produkter. Preparatomtale. Naltrexone Accord.https://www.legemiddelsok.no/. Søkt 24.03.2024.
- Clinical Pharmacology database. Interactions disulfiram and naltrexone. Elsevier, Inc. https://www.clinicalkey.com/pharmacology/login. Søkt 01.04.2024.
- Lexi-Interact in Lexicomp in UpToDate.Interactions disulfiram and naltrexone. https://www.helsebiblioteket.no/. Søkt 01.04.2024.
- Brayfield A, editor. Martindale: The complete drug reference. Interactions disulfiram and naltrexone. In: Micromedex® 2.0. https://www.helsebiblioteket.no/. Søkt 01.04.2024.