Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Kombinasjonsbehandling med risperdon og atomoksetin



Fråga: En gutt i tenårene med ADHD og atferdsproblematikk bruker nå Risperdal (risperidon) og Concerta (metylfenidat), men opplever bivirkninger av metylfenidat. Det vurderes derfor å bytte metylfenidat med atomoksetin. Lege spør om risperidon og atomoksetin er en grei kombinasjon, eller om det er noe som man må være oppmerksom på ved samtidig bruk.

Sammanfattning: Kombinasjonsbruk med risperidon og atomoksetin hos barn er beskrevet i litteraturen, men effekt og sikkerhet er lite undersøkt systematisk. Det synes lite sannsynlig at kombinasjonen risperidon og atomoksetin skal være problematisk med tanke på QT-tid ved bruk av anbefalt dosering hos en ellers frisk ungdom, selv om det ikke helt kan utelukkes.

Selv om vi ikke har funnet dokumentasjon som tilsier at oppfølging utover det vanlige, når legemidlene brukes hver for seg, er nødvendig, er det samtidig viktig å være oppmerksom på at det generelt er slik at risiko for bivirkninger tendere til å øke ved polyfarmasi.

Svar: Det er en økning i samtidig bruk av ADHD-medisiner (spesielt metylfenidat) og antipsykotika (risperidon) hos barn, samtidig som studier på kombinasjonsbehandling er begrenset. For kombinasjonen risperidon og atomoksetin er det svært lite data (1-4).

BMJ Best Practice angir risperidon som førstevalg ved atferdsproblematikk hos barn med autismespekterforstyrrelser (ASD), og at atomoksetin kan vurderes som andrevalg (etter metylfenidat) hos barn med samtidig symptomer på ADHD. Kombinasjonsbruk er dog ikke konkret omtalt (5).

Ved søk i interaksjonsdatabaser (6-11), finner vi at det er liten sannsynlighet for interaksjon mellom atomoksetin og risperidon ut i fra farmakodynamiske- og farmakokinetiske vurderinger. Under summerer vi hva ulike kilder angir at man bør være oppmerksom på ved samtidig bruk.

Noen kilder nevner mulig økt risiko for forlenget QT-tid
Noen kilder nevner en mulig økt risiko for forlenget QT-tid ved kombinasjonen risperidon og atomoksetin (7,8,11,12). IncredibleMeds angir at risperidon har en betinget risiko for torsades de pointes (TdP) og atomoksetin har en mulig risiko for TdP (13).

En betinget risiko for TdP betyr at legemiddelet er assosiert med TdP, MEN kun under visse forhold (som for eksempel ved overdosering, hos pasienter med tilstander som hypokalemi, interagerende legemidler), ELLER indirekte (for eksempel ved å hemme metabolisme av andre QT-forlengende legemidler eller gi elektrolyttforstyrrelser som kan indusere TdP (13).

En mulig risiko for TdP betyr at legemiddelet kan gi QT-forlengelse, men at det mangler evidens for økt risiko når legemiddelet tas som anbefalt (13).

Den norske interaksjonsdatabasen har valgt å ikke omtale en mulig risiko for QT-forlengelse ved samtidig bruk av risperidon og atomoksetin (10). Bakgrunnen for dette er at databasen kun tar utgangspunkt i kombinasjoner mellom legemidler som organisasjonen CredibleMeds har klassifisert i kategorien ”Known risk of TdP”. Det vurderes at informasjon om mulig økt QT-forlengelse og kontraindikasjoner i mange tilfeller er oppgitt på summarisk grunnlag, og etter alt å dømme fører til at man er unødig forsiktig. Mer om begrunnelsen for dette og spesielt om kombinasjon av to legemidler som øker QT-tiden i EKG, kan leses på DMPs nettside (14).

I den godkjente norske preparatomtalen (SPC) til Strattera er det referert til en QT/QTc-studie utført hos friske voksne langsomme omsettere av CYP2D6 med doser opp til 60 mg atomoksetin to ganger daglig. Denne viste at ved forventet maksimal konsentrasjon var effekt av atomoksetin på QTc-intervallet ikke signifikant forskjellig fra placebo. Det var en liten økning i QTc-intervallet ved økt atomoksetinkonsentrasjon (15).

Det synes derfor lite sannsynlig at kombinasjonen risperidon og atomoksetin skal være problematisk med tanke på QT-tid ved bruk av anbefalt dosering hos en ellers frisk ungdom.

Andre mulige bivirkninger ved kombinasjonsbruk
I LexiComp/UpToDate er det angitt at kombinasjonen atomoksetin og andregenerasjonsantipsykotika ikke gir grunn til noen spesielle forholdsregler utover standard klinisk oppfølging (6).

I en analyse av bivirkningsmeldinger i det amerikanske bivirkningsrapporteringssystemet ble det identifisert 36 tilfeller av akutt hyperkinetiske bevegelsesforstyrrelser hos pasienter som tok ADHD-medisiner og antipsykotika; Metylfenidatprodukter utgjorde den største andelen av tilfellene (n=23), mens atomoksetin var assosiert i 4 av tilfellene. I alle tilfellene var det rapportert om samtidig bruk av andregenerasjons antipsykotika, hvor av risperidon var det hyppigst rapporterte (n=20). Det ble diskutert om mulig mekanisme kan involvere antipsykotikaindusert sensibilisering av dopaminreseptorer (6,16).

Det er publisert en kasuistikk der en gutt (7 år) utviklet priapisme ved samtidig bruk av atomoksetin og risperidon. Reaksjonen kom ca. 2-3 måneder etter oppstart med risperidon og 15 dager etter oppstart med atomoksetin. Det ble ikke funnet andre årsaker til hans priapisme (17).

Det er ikke oppgitt i spørsmålet hvilke bivirkninger pasienten opplever på metylfenidat. Det kan derfor være nyttig å være litt ekstra oppmerksom på at metylfenidat og atomoksetin kan ha enkelte sammenfallende bivirkninger (18).

Det er viktig å være klar over at bruk av flere legemidler samtidig (polyfarmasi) generelt er assosiert med en høyere insidens av bivirkninger og dårligere etterlevelse hos pasientene (1).

Referenser:
  1. Baker M, Huefner JC et al. Polypharmacy in the Management of Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder in Children and Adolescents: A Review and Update. J Child Adolesc Psychopharmacol 2021; 31(3): 148-63. doi: 10.1089/cap.2020.0162.
  2. Martsenkovsky I, Martsenkovska I et al. Risperidon and Atomoxetine in the Treatment of Several and Challending Behaviors in Children with PDD. Eur Psychiatr 2015; 30(S1): 1. doi:10.1016/S0924-9338(15)30156-5
  3. Maniram J, Karrim SBS et al. Pharmacological Management of Core Symptoms and Comorbidities of Autism Spectrum Disorder in Children and Adolescents: A Systematic Review. Neuropsychiatr Dis Treat 2022;18 :1629-44. https://doi.org/10.2147/NDT.S371013
  4. Varimo E, Saastamoinen LK et al. Polypharmacy in children and adolescents initiating antipsychotic drug in 2008–2016: a nationwide register study. Nor Jo Psychiatr 2023; 77(1): 14–22. https://doi.org/10.1080/08039488.2022.2042597
  5. Autism spectrum disorder. In: BMJ Best practice. https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 13. juni 2023).
  6. Lexi-Interact in Lexicomp in UpToDate. Atomoxetine/antipsychotic agents (second generation atypical) https://www.helsebiblioteket.no/ (Søk: 30. april 2024).
  7. Baxter K, Preston CL, editors. Stockleys Drug Interactions (online). https://www.medicinescomplete.com/ (Søk: 2. mai 2024).
  8. Clinical Pharmacology database. Drug interactions: Atomoxetine/risperidone. Elsevier, Inc. https://www.clinicalkey.com/pharmacology/login (Søk: 2. mai 2024).
  9. Micromedex® 2.0 (online). Drug Interactions. https://www.helsebiblioteket.no/ (Søk: 30. april 2024).
  10. Direktoratet for medisinske produkter. Interaksjonssøk. https://www.legemiddelsok.no/sider/Interaksjoner.aspx (Søk: 30. april 2024).
  11. Drug Interactions Checker (USA). https://www.drugs.com/drug_interactions.html (Søk: 30. april 2024).
  12. Weissman L. Autism spectrum disorder in children and adolescents: Pharmacologic interventions. Version 56.0. In: UpToDate. https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 27. oktober 2021).
  13. CredibleMeds. Risk Categories for Drugs that Prolong QT & induce Torsades de Pointes (TdP). https://crediblemeds.org/ (Sett: 2. mai 2024).
  14. Direktoratet for medisinske produkter. Interaksjonsdata fra DMP. Inklusjonskriterier: Spesielt om kombinasjon av to legemidler som øker QT-tiden i EKG. https://www.dmp.no/bivirkninger-og-sikkerhet/interaksjonsdata-fra-legemiddelverket/inklusjonskriterier#Spesielt-om-kombinasjon-av-to-legemidler-som-%C3%B8ker-QT-tiden-i-EKG-174462 (Sist oppdatert: 22. april 2024).
  15. Direktoratet for medisinske produkter. Preparatomtale (SPC) Strattera. https://www.legemiddelsok.no/ (Søk: 2. mai 2024).
  16. Mohamoud M, Chen Q et al. Acute Hyperkinetic Movement Disorders as a Multifactorial Pharmacodynamic Drug Interaction Between Methylphenidate and Risperidone in Children and Adolescents. J Clin Psychopharmacol 2022; 42(3): 238-46. doi: 10.1097/JCP.0000000000001547.
  17. Bulut ÖF, Tanir Y. A Case of Priapism in a Child With Autism Spectrum Disorder, Possibly Due to Risperidone Treatment With Addition of Atomoxetine. Clin Neuropharmacol 2022; 45(6): 177-8. doi: 10.1097/WNF.0000000000000524.
  18. Clinical Pharmacology database. Adverse reactions: Atomoxetine, Risperidone. Elsevier, Inc. https://www.clinicalkey.com/pharmacology/login (Søk: 3. mai 2024).