Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Legemidler som årsak til leverfibrose?



Fråga: Kvinne i 50-årene fikk påvist Bekhterevs sykdom for ca. to år siden. Hun begynte da raskt på biologisk medisin. Hun har brukt Erelzi (etanercept), Hyrimoz (adalimumab) og infliksimab. Nå får hun Cosentyx (sekukinumab). Et par måneder etter hun startet med biologisk medisin begynte hun å få forhøyede leverprøver. Aktuelt nå: Leverbiopsi har påvist nylig leverfibrose.

Pasienten bruker i tillegg følgende medikamenter: Sarotex (amitriptylin 35 mg), Neurontin (gabapentin 600 mg x 2), Behephan (cyanokobalamin, vitamin B12), Calcigran forte (kalsiumkarbonat, kolekalsiferol, vitamin D3), multivitaminer, pantoprazol, atenolol, atorvastatin og Phenergan (prometazin).

Tilleggsinformasjon: Pasienten ble slankeoperert for ca. fire år siden.

Sammanfattning: Over gis et kort sammendrag av det vi har funnet beskrevet om leverskader og pasientens legemidler. Informasjonen er på ingen måte uttømmende, og det anbefales at spørrer selv går til kilden LiverTox. Det minnes også om at DILI er en eksklusjonsdiagnose. Lenke til en nylig publisert artikkel om leverskade som uventet bivirkning av legemidler vedlegges.

Svar: RELIS har nylig publisert en artikkel om leverskade som uventet bivirkning av legemidler. Lenke til artikkelen er oversendt, ettersom den kan være av nytte for videre vurdering av årsakssammenheng. I avsnittet om biokjemi er det også noen nyttige tabeller (1).

Legemidler kan forårsake leverskader (DILI) via en rekke ulike mekanismer. Pasienter med kronisk DILI kan utvikle fremskreden fibrose. DILI er en eksklusjonsdiagnose. Det vil si at andre årsaker må utelukkes før man eventuelt kan konkludere om legemiddel har en rolle. Dersom økte leverenzymer utvikles etter oppstart med et legemiddel, kan det indikere legemiddelindusert toksisitet. DILI utvikles vanligvis innen seks måneder etter oppstart med et nytt legemiddel (2).

I oppslagsverket LiverTox, som er fritt tilgjengelig, finnes det oppsummert informasjon om en rekke legemidler og leverskader. I LiverTox beskrives de biokjemiske mønstrene man kan se ved DILI for hvert enkelt legemiddel, hvilket kan være til hjelp ved vurdering av diagnosen. Under skriver vi kort om hva som er beskrevet for de ulike legemidlene som nevnes i spørsmålet. For mer detaljert informasjon anbefales oppslag i LiverTox (3). Når det er sagt, finner vi ikke at noen av pasientens legemidler skiller seg ut som opplagte kandidater til å ha forårsaket pasientens leverfibrose (3a). Av pasientens legemidler er det kun infliksimab som nevnes spesifikt i RELIS-artikkelen (1).

TNF-alfa-hemmerne
Adalimumab, infliksimab og etanercept tilhører klassen tumornekrosefaktor alfa (TNF-alfa)-hemmere (ATC L04AB). Av disse har infliksimab hyppigst vært assosiert med leverskader, men er samtidig det legemiddelet som er mest studert og vært i mest utstrakt bruk. Infliksimab har vært knyttet til ulike typer leverskader, vanligvis av mild karakter og raskt reversibel etter seponering. Kolestatisk leverskade er rapportert, og kan komme så raskt som noen få dager og inntil 24 uker etter oppstart. Leverbiopsi har vist kolestase med mild inflammasjon. Forløpet kan være forlenget, men er vanligvis selvbegrensende. Det har også vært rapportert om reaktivering av HBV og induksjon av autoimmun hepatitt (3c). Fibrose er ikke nevnt spesifikt, men vedvarende autoimmun hepatitt kan føre til fibrose (3a). Mer detaljer om infliksimab og mulige leverskader kan leses her: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK548203/

Leverskader med lignende mønster som infliksimab har vært rapportert for etanercept og adalimumab, dog sjeldnere (3b,d,e). For etanercept er det ikke rapportert om tilfeller med kronisk hepatitt eller tap av galleganger (3e). Det synes dog å være liten grad av kryssreaktivitet mellom ulike tnf-alfa-hemmere og leverskade. Bytte fra infliksimab til en annen tnf-alfa-hemmer har vært gjort i flere tilfeller uten reaktivering av leverskaden (3b).

Sekukinumab
Sekukinumab er en interleukinhemmer (L04AC). I følge LiverTox er sekukunimab usannsynlig årsak til klinisk betydelig leverskade, men på bakgrunn av legemiddelets virkningsmekanisme, muligens i stand til å forårsake reaktivering av hepatitt B og induksjon av immunmediert hepatitt (3f).

Pasientens øvrige faste legemidler:

Amitriptylin
Leverprøveavvik forekommer hos 10 % til 12 % av pasientene som tar amitriptylin, men forhøyelsene er sjelden over tre ganger den øvre normalgrensen. Aminotransferaseavvikene er vanligvis milde, asymptomatiske og forbigående, og reversible selv med fortsatt medisinering. Det er rapportert om sjeldne tilfeller av progressive og dødelige tilfeller av akutt hepatitt og langvarig kolestase med tap av galleganger. Tiden til symptomdebut varierer, fra én til 14 måneder etter oppstart med amitriptylin (3g).

Gabapentin
Ingen tilfeller av akutt leversvikt eller kronisk leverskade er beskrevet. Dette kan skyldes at gabapentin har minimal hepatisk metabolisme, og raskt utskilles via nyrene (3h).

Vitamin B og vitamin D
I følge LiverTox vurderes vitamin B og vitamin D som usannsynlig årsak til leverskade av klinisk betydning (3i,j).

Pantoprazol
Til tross for utstrakt bruk har pantoprazol sjeldent vært assosiert med leverskade. I de tilfellene der protonpumpehemmere har vært assosiert med betydelig klinisk leverskade, har denne vært av akutt hepatocellulært mønster og vanligvis oppstått i løpet av de fire første behandlingsukene med rask restitusjon etter seponering.

Atenolol
Atenolol har lite hepatisk metabolisme og utskilles uforandret i urin, og er således ikke forventet å være assosiert med leverskade. Sett i lys av den utstrakte bruken av atenolol, er også antall rapporterte tilfeller om leverskader svært lavt. Det finnes noen få tilfeller av akutt leverskade (idosynkratisk), der skaden har kommet innen én til fire uker etter oppstart med leverenzymøkninger av hepatocellulært eller blandet mønster (3k).

Atorvastatin
Sett i lys av utstrakt bruk av atorvastatin, er leverskade av klinisk betydning ekstremt sjeldent. Tilfeller av autoimmun kronisk hepatitt har vært rapportert, der immunsuppressiv behandling har vært nødvendig i lang tid selv etter seponering av statinet. Dette kan tyde på at legemiddelet har trigget en underliggende predisposisjon for autoimmun hepatitt. Klinisk presentasjon har variert fra kolestatisk hepatitt til blandet mønster og hepatocellulær skade. Latenstid har variert fra én måned til flere år, men de fleste tilfellene har oppstått innen seks måneder etter oppstart med atorvastatin, eller flere måneder etter doseøkning (3l).

Prometazin
I følge LiverTox vurderes prometazin som usannsynlig årsak til leverskade av klinisk betydning. Til tross for utstrakt bruk har prometazin ikke vært assosiert med unormale leverenzymnivåer eller leverskade av klinisk betydning. Bakgrunnen kan være at prometazin brukes i lav dose og vanligvis i begrenset tid (3m).

Referenser:
  1. Lundquist K, Eikeland H et al. Leverskade som uventet bivirkning av legemidler. Utposten 2024; 53 (2): 44-6.
  2. Larson AM. Drug-induced liver injury. Version 38.0. In: UpToDate. https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 10. april 2023).
  3. LiverTox: Clinical and Research Information on Drug-Induced Liver Injury Internet. (a) Cirrhosis, (b) Tumor Necrosis Factor Antagonists, (c) Infliximab, (d) Adalimumab, (e) Etanercept, (f) Secukinumab, (g) Amitriptyline, (h) Gabapentin, (i) Vitamin D, (j) Vitamin B, (k) Atenolol, (l) Atenolol, (m) Promethazine. Bethesda (MD): National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases; Tilgjengelig fra: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK547852/ (Søk: 2. mai 2024).