Anbefaling rundt hormonterapi ved kjent heterozygot Leidenmutasjon
Fråga: Kvinne i 50-årene med kjent Leidenmutasjon (heterozygot) og gjennomgått DVT. Nå plager relatert til overgangsalderen. Hva er oppdaterte anbefalinger rundt hormonterapi ved kjent Leidenmutasjon? Kan eventuelt transdermal hormonterapi anbefales?
Svar: KONKLUSJON RELIS har tidligere vurdert at kvinner med heterozygot Leidenmutasjon, men uten VTE i anamnesen, kan få transdermal menopausal hormonterapi etter nøye individuell nytte-risikovurdering. For kvinner med økt risiko for venøs tromboembolisme (VTE), slik som ved Leidenmutasjon og som tidligere har hatt en DVT/LE er norske og internasjonale kilder noe sprikende i sine anbefalinger. Norske retningslinjer fraråder menopausal hormonterapi (MHT) til denne gruppen. Disse retningslinjene omtaler imidlertid ikke samtidig bruk av antikoagulantia og menopausal hormonterapi. Enkelte internasjonale kilder åpner opp for at kvinner med økt risiko og tidligere VTE i visse tilfeller, og etter nøye vurdering av nytte versus risiko, kan behandles, fortrinnsvis med transdermal østradiol og mikronisert progesteron. Enkelte kilder anbefaler at behandler konfererer hematolog, og sammen med hematolog vurderer eventuelt tillegg av antikoagulantia. RELIS har tidligere vurdert at kvinner som har gjennomgått DVT og som benytter antikoagulantia kan bruke transdermal østrogen etter en nøye nytte-risikovurdering. Vi anbefaler referanse 5 (Morris et al.) for videre lesning om studier relatert til hormonbehandling hos kvinner med tidligere trombose eller trombofili.
BAKGRUNN
RELIS har tidligere svart på spørsmål om bruk av menopausal hormonterapi (MHT) hos kvinner med heterozygot Leidenmutasjon (1) og hos kvinner med tidligere tromboemboliske hendelser som dyp venetrombose (DVT) og lungeemboli (LE) i anamnesen (2, 3).
Det anslås at individer med heterozygot Leidenmutasjon har omkring tre til åtte ganger økt tromboembolisk risiko, mens risikoen er økt 9 til 80 ganger ved homozygot Leidenmutasjon (1). Peroral menopausal hormonbehandling (østrogener alene eller kombinert med gestagen) er assosiert med 2-4 ganger økt risiko for venøs tromboembolisme hos friske postmenopausale kvinner sammenlignet med ikke-brukere. Absolutt risiko for komplikasjoner knyttet til bruk av østrogener hos friske kvinner i tidlig overgangsalder (< 60 år) regnes likevel som lav (1). Risikoen ved peroral bruk avhenger også av progesteronkomponenten (mikronisert progesteron og dydrogesteron gir lavest risiko) (4,5).
Hva sier nasjonal veileder i gynekologi?
Nasjonal veileder i gynekologi fraråder MHT til kvinner med både VTE i anamnesen og økt risiko for VTE. Kvinner med tidligere VTE men uten økt underliggende risiko, kan foreskrives transdermalt østrogen, eventuelt i kombinasjon med mikronisert progesteron (4). Veilederen omtaler ikke samtidig bruk av MHT og antikoagulantia. Videre foreslås hematologisk utredning før man starter opp med MHT til kvinner med sterk familiehistorie på DVT (6).
Hva sier internasjonale kilder?
Endocrine Society Clinical Practice Guideline fra 2015 sier følgende: “A prior history of VTE confers the highest risk. If the patient has a known inherited coagulation defect, such as Factor V Leiden, oral MHT should be avoided because research has shown a high risk of VTE recurrence. A history of VTE due to pregnancy, oral contraceptives, unknown aetiology or blood clotting disorders poses a contraindicaion to any estrogen therapy, whereas VTE due to past immobility, surgery or bone fracture would be a contraindication to oral but not necessarily transdermal MH” (7).
British Menopause Society sine anbefalinger fra 2020 sier at “In the presence of known risk factors for VTE, including personal history of VTE or family history of VTE, the combination of transdermal estrogen and micronised progesterone offers a safer option that is unlikely to significantly increase VTE risk above the individuals intrinsic risk. Discussion with a haematologist should be considered in postmenopausal women at particularly high risk” (8).
Flere kilder angir at det i observasjonsstudier er sett en lavere tromboembolisk risiko ved bruk av transdermalt østrogen, sammenlignet med orale østrogentilskudd (1).
En metaanalyse av observasjonsstudier konkluderer med at “Based on the best available evidence, transdermal estrogen combined with micronized progesterone appears to be the safest option with respect to VTE risk among postmenopausal women requiring HT. The most recent clinical guides recommend this HT regimen for women at high VTE risk”. Flere europeiske retningslinjer anbefaler altså transdermal østrogen kombinert med mikronisert progesteron til kvinner med høy risiko for VTE (5).
Det amerikanske kliniske oppslagsverket UpToDate skriver at “Transdermal estrogen has more favorable effects than oral estrogen on markers for cardiovascular risk, may be less thrombogenic, and may be associated with a lower risk of thromboembolism than oral estrogens. However, there is no evidence to date that transdermal estrogen is safer for secondary prevention of CHD” (9).
En systematisk oversikt fant 10 studier som sammenliknet transdermal og oral administrasjon av østradiol med tanke på venøs tromboembolisme (case-kontroll-studier og kohort studier). To av studiene fant ingen forskjell mellom de to administrasjonsformene, mens 8 studier fant at transdermal administrasjon gir lavere risiko for VTE. Forfatterne konkluderte at transdermal hormonbehandling er et tryggere valg, særlig for kvinner med en økt risiko for VTE (10).
MHT til kvinner med historie med trombose eller trombofili
En britisk studie så på MHT til kvinner med historie med trombose eller trombofili. Forfatterne påpeker at selv om det finnes evidens for at transdermal østradiol ikke øker VTE-risikoen hos friske kvinner, er data for kvinner med tidligere trombose begrenset. Ekstrapolering av resultater fra en gruppe til en annen bør gjøres med forsiktighet. For kvinner med tidligere trombose viser forfatterne til en randomisert, kontrollert studie med peroral MHT som ble stanset pga økt risiko hos de som fikk MHT sammenliknet med placebo. Forfatterne konkluderer med at en tidligere historie med VTE ikke er en absolutt kontraindikasjon for hormonterapi, men at alternative behandlinger bør tilbys/vurderes, samt at behandler, sammen med hematolog, kan vurdere antikoagulasjonsbehandling hos kvinner med høy risiko for ny trombose (5).
En kohortstudie med transdermal MHT fant ikke økt risiko for ny trombose hos kvinner som fikk transdermal MHT. En systematisk oversikt fant at kombinasjonen transdermal østradiol og mikronisert progesteron ikke ga økt risiko for ny trombose (11).
Antikoagulasjon
Det kan også vurderes bruk av antikoagulasjon hos den aktuelle kvinnen dersom det forskrives MHT. Litteraturen påpeker at samtidig bruk av antikoagulasjon kan være nødvendig i enkeltsaker med høy risiko, men denne avgjørelsen bør tas i samarbeid med en hematolog. RELIS har nylig skrevet en utredning om menopausal hormonterapi hos pasient som bruker DOAK, denne kan eventuelt leses (12). Her refereres det blant annet til en oversiktsartikkel om valg av hormonbehandling for kvinner med risiko for hjerte-og karsykdom fra American College of Cardiology and Cardivascular Disease. Forfatterne angir at lavdose transdermal MHT kan vurderes brukt off-label hos kvinner som har betydelige vasomotoriske symptomer og en historie med VTE dersom pasienten er antikoagulert. En annen litteraturgjennomgang foreslår også at transdermal MHT kan benyttes samtidig med antikoagulantia.
Aktuell og tidligere venøs tromboembolisme oppgitt som kontraindikasjoner i preparatomtalen
I preparatomtalen til flere transdermale preparater er tidligere eller nåværende venøs tromboembolisme oppgitt som kontraindikasjoner (13 a, b). Kontraindikasjoner er ikke et entydig eller absolutt begrep, men det har juridiske konsekvenser avhengig av i hvilken kilde informasjonen står. Når noe er angitt som en kontraindikasjon i en preparatomtale medfører dette at produsent (og myndighet) ikke har juridisk ansvar dersom legemidlet allikevel benyttes etter en medisinsk vurdering og noe skulle gå galt. Om man på tross av kontraindikasjon velger å forskrive et legemiddel til en pasient påtar man seg altså et særskilt ansvar, både medisinsk og juridisk (14).
Den aktuelle kvinnen
Det kan være utfordrende å finne fram til et godt behandlingalternativ for kvinner med tidligere trombose og store menopausale plager. Det må gjøres en grundig vurdering av nytten av behandlingen veid opp mot risikoen. Det bør også vurderes om det er indikasjon for eventuell bruk av antikoagulasjon. Alternativer til hormonbehandling må også vurderes, se under.
Den aktuelle kvinnen har økt risiko for tromboembolisme pga Leidenmutasjon samt at hun tidligere har hatt en DVT. Det bør derfor gjøres en grundig utredning av risiko for nye tromboemboliske hendelser. Basert på norske og enkelte internasjonale kilder frarådes behandling med hormoner til denne kvinnen. Andre kilder, blant annet en britisk retningslinje fra 2020, åpner opp for behandling, fortrinnsvis med transdermal østradiol + mikronisert progesteron (ved intakt livmor). En eventuell behandling med hormoner til den aktuelle kvinnen må være basert på en grundig vurdering av nytten versus risikoen, samt at kvinnen må gis god informasjon og veiledning om risikoen hun utsetter seg for. Lavest mulige dose og kortest mulig behandlingstid er ønskelig. Eventuell behandling med antikoagulantia bør vurderes i samråd med hematolog.
Det finnes flere alternativer til hormonbehandling, som kan vurderes:
Alternativ behandling
Alternative behandlinger til hormonterapi (SSRI/SNRI, gabapentin) kan vurderes. Relis har skrevet flere artikler om alternative legemidler ved menopausale plager.
- RELIS database 2019; spm.nr. 13283, RELIS Vest.
- RELIS database 2023; spm.nr. 9462, RELIS Midt-Norge
- RELIS database 2021; spm.nr. 8871, RELIS Midt-Norge.
- KUPP (Kunnskapsbaserte Oppdateringsvisitter). Riktigere bruk av menopausal hormonterapi. https://relis.no/kupp/ (Sist oppdatert: 23. juni 2021),
- Morris G, Talaulikar V. Hormone replacement therapy in women with history of thrombosis or a thrombophilia. Post Reprod Health. 2023 Mar;29(1):33-41
- Øverlie I, Ullern ÅM et al. Overgangsalder (menopause). Norsk gynekologisk forening. Veileder i gynekologi (2021). ISBN 978-82-692382-1-1. https://www.legeforeningen.no/foreningsledd/fagmed/norsk-gynekologisk-forening/veiledere/veileder-i-gynekologi/ (Lest: 17. Juni 2024).
- Stuenkel CA, Davis SR et al. Treatment of symptoms of the menopause: an endocrine society clinical practice guideline. J Clin Endocr 2015; 100(11): 3975-4011.
- Hamoda H, Panay N et al. The British menopause society & womens health concern 2020 recommendations on hormone replacement therapy in menopausal women. Post Reprod Health 2020; 26(4): 181-209.
- Martin KA, Rosenson RS. Menopausal hormone therapy and cardiovascular risk. Version 25.0. In: UpToDate. https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 28. april 2023).
- Goldštajn MŠ, Mikuš M et al. Effects of transdermal versus oral hormone replacement therapy in postmenopause: a systematic review. Arch Gynecol Obstet 2023; 307(6): 1727-45.
- Scarabin PY. Progestogens and venous thromboembolism in menopausal women: an updated oral versus transdermal estrogen meta-analysis. Climacteric. 2018 Aug;21(4):341-345.
- RELIS database 2024; spm.nr. 7806, RELIS Nord-Norge
- Direktoratet for medisinske produkter. Preparatomtale (SPC) Estradot, Estrogel. https://www.legemiddelsok.no/
- Schjøtt J. RELIS – rolle, spørsmål og svar. https://relis.no/ (Publisert: 3. november 2022).
- RELIS database 2024; spm.nr. 7821, RELIS Nord-Norge.