Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Er vedolizumab og ustekinumab assosiert med hypertensjon og/eller hjerneinfarkt?



Fråga: Pasient i 50-årene diagnostisert med ulcerøs kolitt for rundt 15 år siden. Hun har siden da fått flere ulike medikamenter som har blitt seponert grunnet bivirkninger. Omtrent to år etter oppstart med Entyvio (vedolizumab) fikk hun hjerneinfarkt. I preparatomtalen til Entyvio er det angitt hypertensjon som bivirkning, og pasienten har lest at vedolizumab er assosiert med hjerneslag. Vedolizumab ble seponert. Nå, ca. ett år senere har hun nytt oppbluss av UC, og man startet Stelara (ustekinumab) for et par måneder siden. Pasienten har så langt god effekt og toleranse, men har hørt at også ustekinumab er assosiert med hjerneslag. Lege finner ikke dokumentasjon på dette og spør RELIS om Entyvio (vedolizumab) og Stelara (ustekinumab) er assosiert med hypertensjon og/eller hjerneinfarkt

Sammanfattning: Vi har ikke funnet sikker dokumentasjon for at vedolizumab eller ustekinumab er forbundet med hypertensjon eller MACE (major adverse cardiovascular events). Konklusjonene som foreligger fra studiene som har vært utført til nå, er motstridende når det gjelder mulighet for kardiovaskulære bivirkninger. Dersom dette er reelle bivirkninger av legemidlene, synes de å være sjeldne.

Svar: Pasienter med ulcerøs kolitt kan i utgangspunktet ha økt risiko for hypertensjon, hjerneslag og annen kardiovaskulær sykdom. Hypertensjon er en vanlig komorbiditet (1-3).

Vedolizumab, hypertensjon og hjerneslag
For Entyvio (vedolizumab) er hypertensjon angitt som en vanlig bivirkning i den godkjente norske preparatomtalen (SPC), men dette er sannsynligvis i forbindelse med infusjonsrelaterte reaksjoner. Fra sammendrag av sikkerhetsprofilen angis følgende: Infusjonsrelaterte reaksjoner (med symptomer som dyspné, bronkospasme, urtikaria, flushing, utslett, samt økt blodtrykk og hjertefrekvens) er rapportert ved ulcerøs kolitt og Crohns sykdom (4). Andre standard oppslagsverk med legemiddelmonografier nevner ikke hypertensjon som bivirkning av vedolizumab (5,6), eller kun i forbindelse med infusjonsrelaterte reaksjoner (7). Vi har heller ikke funnet at hypertensjon er beskrevet under behandling med vedolizumab i litteraturen (Pubmed).

Av kardiovaskulære hendelser, ble det i studien GEMINI LTS (long-term safety) med over 2200 pasienter som fikk vedolizumab 300 mg intravenøst hver 4. uke meldt om fem tilfeller av tromboemboliske hendelser hos pasientgruppen med ulcerøs kolitt (<1%), og 20 tilfeller hos pasientgruppen med Crohns sykdom (1,5%). Hypertensjon ble nevnt i forbindelse med at en 80-årig pasient døde som følge av West Nile virus infeksjon/encefalitt, og som samtidig sykdom hos to pasienter; Den ene (mann 72 år) døde som følge av fatal lungeemboli, og den andre var en kvinne (71 år) som døde som følge av en cerebrovaskulær hendelse (hjerneslag) i forbindelse med pneumoni og ventrikulær takykardi. Ingen av dødsfallene ble vurdert å være relatert til vedolizumab. GEMINI LTS var en fase tre-, enarmet-, åpen studie som ble gjennomført på pasienter med moderat til alvorlig ulcerøs kolitt (UC) eller Crohns sykdom (CD). Median kumulativ eksponering var 42,4 måneder (0,03–112,2) for UC og 31,5 måneder (0,03–100,3) for CD. Noen av pasientene ble fulgt over 8 år. Siden dette var en åpen studie uten kontrollgruppe, er det ikke mulig å konkludere om en årsakssammenheng. Hendelsene er rapporterte, men er ikke nødvendigvis relaterte til legemiddelet (8).

Det er ikke kjent om pasienten i dette tilfellet utviklet hypertensjon etter oppstart med vedolizumab, eller hadde andre risikofaktorer som disponerer for hjerneslag. Det foreligger ingen advarsler eller forsiktighetsregler ved samtidig bruk av vedolizumab hos pasienter med økt kardiovaskulær risiko (5).

Ustekinumab, hypertensjon og hjerneslag
I SPC til Stelara under avsnittet advarsler og forsiktighetsregler, står det at det i en observasjonsstudie etter markedsføring ble observert kardiovaskulære hendelser (inkludert myokardinfarkt og hjerneslag) hos pasienter med psoriasis eksponert for Stelara (9). Da disse potensielle bivirkningene ikke er blitt påvist i placebo-kontrollerte kliniske studier er følgelig frekvensen ukjent, og det er vanskelig å vurdere om det foreligger en direkte årsakssammenheng. Som en forsiktighetsregel angis det at risikofaktorer for kardiovaskulær sykdom bør vurderes regelmessig under behandling med ustekinumab (9).

Kardiovaskulær risiko ved bruk av ustekinumab er forsøkt studert, men det er foreløpig ikke noe klart svar på om det er en sammenheng mellom ustekinumab og alvorlige kardiovaskulære hendelser. Enkeltstudier har for lav statistisk styrke til å gi konklusiv evidens for sjeldne kardiovaskulære hendelser. Meta-analyser av randomiserte, placebokontrollerte, dobbeltblindede studier kan gi mer presise estimater, men utfordringen er at disse studiene først og fremst er designet for å studere effekt og er ofte av kortere varighet. Kardiovaskulær risiko av ustekinumab er undersøkt i flere metaanalyser og registerstudier, men med motstridende resultater (10-16). Dette kan ha flere årsaker, men inklusjon av ulike studier og bruk av ulike statistiske modeller er foreslått som mulig forklaring (15).

Den nyeste artikkelen vi har funnet på problemstillingen (mai 2024) er en systematisk oversiktsartikkel og meta-analyse som fant at både anti-IL-12/24 (som ustekinumab), JAK-hemmere og anti-TNF-alfa var assosiert med en høyere risiko for MACE (major adverse cardiovascular events) sammenlignet med placebo, men antall hendelser var lavt både i placebo- og behandlingsgruppene. Størrelsen på den økte MACE-risikoen var ikke forskjellig mellom ulike immunmedierte inflammatoriske sykdommer (IMID). Forfatterne poengterer at resultatene krever bekreftelse i større prospektive studier. Forfatterne mener at siden risikoen synes uavhengig av IMID eller medikamenttype, bør ikke MACE-risiko være den viktigste faktoren som styrer valg av legemiddel. Implikasjonen for pasientbehandling er derfor at valg av legemiddel hos pasienter med IMID bør styres av sykdommens alvorlighetsgrad og andre karakteristika mer enn en oppfattet risiko for MACE av et spesifikt medikament (15). Dette er ikke helt i samsvar med myndighetens anbefalinger, f.eks. når det gjelder bruk av JAK-hemmere, der den europeiske legemiddelmyndigheten (EMA) har utarbeidet nye anbefalinger for å redusere risikoen for blant annet kardiovaskulære hendelser. Dette gjelder blant annet anbefalinger om at visse grupper pasienter kun bør bruke JAK-hemmere hvis det ikke er andre egnede behandlingsalternativer (17).

Referenser:
  1. He J, Zhang S et al. Ulcerative colitis increases risk of hypertension in a UK biobank cohort study. United European Gastroenterol J 2023; 11(1): 19-30. doi: 10.1002/ueg2.12351.
  2. Sun J, Halfvarson J et al. Long-term Risk of Stroke in Patients With Inflammatory Bowel Disease: A Population-Based, Sibling-Controlled Cohort Study, 1969-2019. Neurology 2023;101(6): e653-e664. doi: 10.1212/WNL.0000000000207480.
  3. Burisch J. Is hypertension an extra-intestinal manifestation of inflammatory bowel disease? United European Gastroenterol J 2023; 11(1): 7-8. doi: 10.1002/ueg2.12359.
  4. Direktoratet for medisinske produkter. Preparatomtale (SPC) Entyvio. https://www.legemiddelsok.no/ (Søk: 26. juni 2024).
  5. Lexicomp in UpToDate. Vedolizumab: Drug information. https://www.helsebiblioteket.no/ (Søk: 26. juni 2024).
  6. Micromedex® 2.0 (online). Vedolizumab (Drugdex System). https://www.helsebiblioteket.no/ (Søk: 26. juni 2024).
  7. Loftus EV Jr, Feagan BG et al. Long-term safety of vedolizumab for inflammatory bowel disease. Aliment Pharmacol Ther 2020; 52(8): 1353-65. doi: 10.1111/apt.16060.
  8. Direktoratet for medisinske produkter. Preparatomtale (SPC) Stelara. https://www.legemiddelsok.no/ (Søk: 26. juni 2024).
  9. Ryan C, Leonardi CL et al. Association between biologic therapies for chronic plaque psoriasis and cardiovascular events: a meta-analysis of randomized controlled trials. JAMA 2011; 306(8): 864-71. doi: 10.1001/jama.2011.1211.
  10. Bissonnette R, Gottlieb AB et al. Signal Detection and Methodological Limitations in a Real-World Registry: Learnings from the Evaluation of Long-Term Safety Analyses in PSOLAR. Drug Saf 2021; 44(6): 699-709. doi: 10.1007/s40264-021-01065-z.
  11. de Brito M, Yiu ZZN. Cardiovascular Safety of Biologics Targeting Interleukin (IL)-12 and/or IL-23: What Does the Evidence Say? Am J Clin Dermatol 2021; 22(5): 587-601. doi: 10.1007/s40257-021-00612-9.
  12. Poizeau F, Nowak E et al. Association Between Early Severe Cardiovascular Events and the Initiation of Treatment With the Anti-Interleukin 12/23p40 Antibody Ustekinumab. JAMA Dermatol 2020; 156(11): 1208-1215. doi: 10.1001/jamadermatol.2020.2977.
  13. Tzellos T, Kyrgidis A et al. Re-evaluation of the risk for major adverse cardiovascular events in patients treated with anti-IL-12/23 biological agents for chronic plaque psoriasis: a meta-analysis of randomized controlled trials. J Eur Acad Dermatol Venereol 2013; 27(5):622-7. doi: 10.1111/j.1468-3083.2012.04500.x.
  14. Rungapiromnan W, Yiu ZZN et al. Impact of biologic therapies on risk of major adverse cardiovascular events in patients with psoriasis: systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Br J Dermatol 2017; 176(4): 890-901. doi: 10.1111/bjd.14964.
  15. Mattay SS, Zamani M et al. Risk of Major Adverse Cardiovascular Events in Immune-Mediated Inflammatory Disorders on Biologics and Small Molecules: Network Meta-Analysis. Clin Gastroenterol Hepatol 2024; 22(5): 961-970.e12. doi: 10.1016/j.cgh.2023.09.033.
  16. Shehab M, Alrashed F et al. Impact of biologic therapies and small molecules on the risk of major adverse cardiovascular events in patients with inflammatory bowel diseases: systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Exp Rev Gastroenterol Hepatol 2023; 17(5): 469–77. https://doi.org/10.1080/17474124.2023.2194631
  17. Direktoratet for medisinske produkter. Oppdaterte anbefalinger for bruk av JAK-hemmerne Cibinqo, Jyseleca, Olumiant, Rinvoq og Xeljanz på grunn av alvorlige bivirkninger. https://www.dmp.no/ (Sist oppdatert: 28. juli 2023).