Lavdose naltrekson dosering(LDN) til pasienter med alkohol og opioidavhengighet.
Fråga: Spørsmålsstillende lege jobber med pasienter med rusproblematikk. En av pasientene som har avhengighet til opioider og alkohol er for tiden i behandling og trappes ned poliklinisk på opioider. For tiden er hun total avholdende til alkohol. Etter nedtrapping av opioider for å støtte avholdenhet- redusere sug, har u.t. anbefalt medikament Naltrekson. I følge pasienten, har denne fått foreskrevet naltrekson tidligere i rusbehandling, men i dosering 3 mg. Pasienten opplyser å ha hatt bivirkninger fra dosering av naltrekson i 50 mg og 25 mg, derfor ble det foreskrevet tidligere kun 3 mg. U.t. har ingen erfaring med bruk/ foreskrivning av naltrekson for pasienter med alkohol og opioid problem i så lav dosering.
Er det hensiktsmessig med foreskrivning av naltrekson i dosering 3 mg, for å støtte avholdenhet ?
Sammanfattning: Er det hensiktsmessig med foreskrivning av naltrekson i dosering 3 mg, for å støtte avholdenhet? Det foreligger ikke studier på LDN som støttebehandling for å dempe drikkesug eller som forebygging av tilbakefall hos opioidavhengige.
For øvrig er effekten av naltrekson og mulig positiv effekt av legemidlet nært knyttet opp til den psykologiske oppfølgingen. Anbefalte dosestyrke på 50-150 mg har ikke en effekt utelukkende alene.
Dersom pasienten har opplevd bivirkninger på naltrekson doser på 50-150mg/dag, vil vi anta at pasienten er lite motivert for å bruke disse dosestyrkene. Risikoen for bivirkninger ved LDN ansees som liten og dersom pasienten er motivert for en slik behandling mener vi en slik behandling bør kunne forsøkes. LDN er behandling utenfor godkjent markedsføring og må gjøres off-label. En ofte brukt dosestyrke (naltrekson 3-5 mg/dag), men er altså ikke godkjent under gjeldende markedsføringstillatelse. Dette pålegger forordnende lege et særlig ansvar for oppfølging av pasienten.
Det er flere interessante effekter av LDN som vi har drøftet i avsnittet «Naltrekson behandling, farmakologiske aspekter» som kan vurderes som positivt for en slik behandling i motsetning til en høydosebehandling. Vi ber spørsmålsstiller se nærmere på dette over i vurderingen. Vi tenker særlig på følgende:«Kronisk bruk av antagonister(naltrekson) hos dyr har vist å øke antall opioidreseptorer i hjernen og en en oppregulering av reseptorenes funksjon. Der er sett en økt analgetisk effekt av morfin etter langvarig forbehandling med opioidantagonister. Denne sensitiseringen av morfinets analgetisk effekt synes å være avhengig av STØRRELSEN på naltreksondosen, men IKKE avhengig av selve blokkeringseffekten. LAVE doser naltrekson hos mus er sett å kunne gi blokkering av morfinanalgesi uten å føre til senere sensitisering. En økt opiatreseptortetthet og sensitivitet etter avsluttet naltrexonbehandling gjør faren for opiatoverdose etter seponering av naltrekson spesielt stor».
Svar: Naltrekson behandling, farmakologiske aspekter Naltrekson har godkjent markedsføringstillatelse som behandling for rusavvente pasienter innenfor et altomfattende behandlingsopplegg med psykologisk veiledning som har vært opioid eller alkoholavhengige(1). En Cochrane review og SBU`s metaanalyse konkluderer med at naltreksonbehandling er effektiv gitt sammen med psykososial intervensjon i behandling av alkoholavhengighet. Dersom man bare forskriver naltrekson tabletter, er det altså liten grunn til å vente effekt, men dersom behandlingen er en del av en systematisk rådgivning og behandling, økes effekten av behandlingen(2,3).
Farmakologi og nevrobiologi(4): 1) Naltrekson kan blokkere for eksogent tilførte opioider og kan brukes til å forhindre effekt av heroin anvendt av misbrukere.
2) Den andre virkningen av legemidlet er at naltrekson påvirker graden av og mønsteret i endogen stimulering av reseptorene og derfor kroppsfunksjoner og mekanismer som reguleres eller moduleres av endogene opioider. Dette er grunnlaget for at naltrekson også har effekt ved andre tilstander enn misbruk av morfinstoffer som heroin.
Naltrekson binder seg til µ, d og ? reseptorer med høyest affinitet for µ-reseptorer. Affiniteten for opioidreseptorene hos naltrekson er flere ganger høyere enn den beslektede antagonisten naloxon (Narcanti) som brukes til behandling av opioidoverdoser. For begge antagonister er reseptoraffiniteten svært mye høyere enn for de fleste agonister, for eksempel morfin. I og med at den ønskede egenskapen ved naltrekson er at det skal blokkere reseptorer for agonisteffekter, er høy reseptoraffinitet fundamentalt. Naltreksons antagonistiske effekt på opioidsystemet er omfattende dokumentert. Den antagonistiske effekten er kompetitiv, dvs. at den konkurrerer med agonistene for eksempel heroin/morfin, metadon, kodein; om å binde seg til reseptorene. I en slik sammenheng vil den totale effekten være avhengig av de respektive konsentrasjoner av de konkurrerende stoffene, og av stoffenes relative affinitet til reseptoren. Det vil si at blokkering av større doser av for eksempel morfin, vil kreve høyere konsentrasjoner av naltrekson. På samme måte, ved å øke morfin dosen tilstrekkelig kan man overkomme naltreksonets blokkering. Ved vanlig terapeutiske konsentrasjoner av naltrekson vil det siste være vanskelig i praksis. Halveringstid for naltreksonets blokkeringseffekt på reseptornivå hos mennesker er ca 70-100 timer.
Naltrekson har altså to virkninger som har betydning med tanke på dosering og effekt. Vi har nevnt blokkering av eksogent tilførte opioider. Det er vist en komplett blokkering av opioideffekter 24 timer etter inntak av 50 mg naltrekson da man administrerte heroin 25 mg intravenøst(5). Naltrekson blokkerer også opioidreseptorene for de endogene/naturlige opiatene. Det har konsekvenser på kort og lang sikt. Effekten av den kroniske blokkeringen på variasjoner i normal sinnstilstand og depresjon er noe uklar (se under bivirkninger). Naltrekson er for eksempel vist å kunne blokkere for den behagelige sinnsstemningen som etterfølger hard fysisk trening(6). Kronisk bruk av antagonister hos dyr har vist å øke antall opioidreseptorer i hjernen og en oppregulering av reseptorenes funksjon. Der er sett en økt analgetisk effekt av morfin etter langvarig forbehandling med opioidantagonister. Denne sensitiseringen av morfinets analgetiske effekt synes å være avhengig av størrelsen på naltreksondosen, men ikke avhengig av selve blokkeringseffekten. Lave doser naltrekson hos mus er sett å kunne gi blokkering av morfinanalgesi uten å føre til senere sensitisering(7,8). En økt opiatreseptortetthet og sensitivitet etter avsluttet naltreksonbehandling gjør faren for opiatoverdose etter seponering av naltrekson spesielt stor. Betydningen av dette fenomenet bekreftes av klinisk forskning fra Australia(9).
Flere forfattere angir at meget lave doser av naltrekson øker smerteterskelen og dette tilskrives økning av endogene opiater via inhibisjon av negativ feedback og/eller inhibisjon av enzymene som nedbryter endogene opiater, eller eventuell effekt på ikke-opioid smerteregulering. I høyere doser har naltrekson vært mer entydige i retning av ingen effekt eller svak hyperalgesi(10,11,12). Det er mulig det er denne mekanismen den aktuelle pasienten opplever, og derfor foretrekker lavdose naltrekson. En rekke studier viser at opioidbruk reduseres under behandling med naltrekson. Stort sett rapporteres det om en andel av opiatpositive prøver på under 10% ved adekvat dosering. Det er altså godtgjort at en regelmessig tilførsel av naltrekson vil redusere bruken av heroin drastisk og stort sett forhindre tilbakefall. For dette effektmål er effekten av naltrekson betydelig større enn det man ser ved bruk av agonister som for eksempel metadon. Hos metadonbrukere finner man en andel av opiatpositive urinprøver på mellom 20 og 70%, gjennomsnittlig rundt 40%(4).
Lavdose naltrekson(LDN) behandling En rapport fra Kunnskapssenteret, FHI oppgir: «I Norge er naltrekson godkjent som støttebehandling ved abstinens i behandling av alkoholavhengighet. Anbefalt dose er 50 mg. Naltrekson i mye lavere doser enn 50 mg blir imidlertid brukt i behandling av en rekke sykdommer, som multippel sklerose (MS), Crohns sykdom, fibromyalgi, kreft, inflammatorisk tarmsykdom, kronisk utmattelsessyndrom og amyotrofisk lateralsklerose. Doser fra 3-5 mg per dag har ofte betegnelsen lavdose naltrekson. Denne bruken er utenfor godkjent bruksområde»(13). FHI, Kunnskapsenteret konkluderer med at studiene på lavdose naltrekson behandling (LDN) var små, av kort varighet eller hadde andre metodologiske begrensninger. De vurderte dokumentasjonen til å ha svært lav kvalitet, og kan derfor ikke konkludere om bruk av naltrekson i lave doser er effektivt eller sikkert.
Legemidlet har godkjent indikasjon for «for rusavvente pasienter innenfor et altomfattende behandlingsopplegg med psykologisk veiledning som har vært opioid eller alkoholavhengige». Pasienten oppgis å være avholden fra alkohol og er under nedtrapping av opioider. Vi bemerker at dersom man starter opp med naltrekson til pasienter som fortsatt administreres/administrerer opioider vil naltrekson blokkere reseptorene og kunne forsterke abstinenssymptomer. Legemidlet er tenkt som støttebehandling for å dempe drikkesuget og øke kontroll av alkoholavhengighet og som behovsmedisin de dagene det er økt risiko for alkoholinntak. Videre kan naltrekson brukes som forebyggende av tilbakefall hos AVVENDTE opioidavhengige, men da er jevnlig inntak essensielt(14). Legemidlet skal altså IKKE brukes til pasienter som enda ikke er avvendte fra opioider. Det anbefales at man venter en uke til etter at pasienten er fri fra abstinenser før man starter med naltrekson. Ved godkjent indikasjon er altså dosestyrke naltrekson 50-150 mg/dag. Direktoratet for medisinske produkter oppgir følgende mtp. på forordning av LDN: «Siden dette ikke er godkjent behandling, har legen et spesielt ansvar for å sette seg inn i tilgjengelig dokumentasjon, og på denne bakgrunn vurdere mulige fordeler og ulemper ved lavdose naltrekson. Lavdose naltrekson forskrives av lege (magistrell forskrivning). Vanlig dose er 3-4,5 mg en gang daglig. Vær oppmerksom på at lavdose naltrekson kan oppheve virkningen av opiatholdige smertestillende legemidler. Risikoen for alvorlige bivirkninger direkte relatert til lavdose naltrekson anses som liten. Risikoen vil først og fremst være knyttet til manglende effekt på den underliggende sykdom»(15).
Referenser: