Litium og serumsspeil
Fråga: Jeg har et spørsmål knyttet til serumspeil litium. Medisinfastende serumspeil litium skal tas 12 timer etter inntak av siste dose og serumspeilverdien sammenlignes mot referanseintervallet. Mitt spørsmål er om det får noen betydning for tolkingen av serumspeilverdien om de ulike enkeltdosene, typisk morgen- og kvelddosen, er forskjellige. Jeg lurer også på om et har betydning for tolkingen av serumspeilverdien om døgndosen litium gis som en dose eller flere.
Svar: Bakgrunn
I Norge er det kun ett litiumsalt som markedsføres, litiumsulfat (handelsnavn Lithionit). Dette er et depotpreparat. Dosen fastlegges etter bestemmelse av serumlitium i steady state. Steady state nås ca. 1 uke etter oppstart. Serumkonsentrasjonen skal ifølge den fullstendige preparatomtalen vanligvis ligge i området 0,5-0,8-1,2 mmol / liter ved blodprøve tatt 12 timer etter kveldsdosen (1).
Farmakokinetikk
Litium har tilnærmet 100 % biotilgjengelighet (ingen førstepassasjemetabolisme), noe som medfører at det er proporsjonalitet mellom døgndose og serumkonsentrasjonsnivået ved likevekt/steady-state (1, 2). Toppkonsentrasjon i serum oppnås 2-6 timer etter inntak av depotformulering, og absorbsjonen fra depotformulering er tilnærmet fullstendig etter 8-12 timer (2-4).
Litium metaboliserers ikke og elimineres nesten 100% via nyrene. Halveringstiden er derfor primært avhengig av renal eliminasjonskapasitet (4). Halveringstiden hos unge friske personer oppgis i UpToDate til 24 timer (4) og kan i følge farmakologiportalen varierer fra 14-30 timer (3). Eldre kan ha enda lengre halveringstid (2). Eliminasjonen er også avhengig av salt- og vannbalansen. Dehydrering (mindre væske å fordele på, mindre utskillelse av litium) vil kunne gi høyere litiumkonsentrasjon med risiko for toksisitet. Økt saltinntak (natrium) vil gi økt utskillelse av natrium og dermed også litium, med den konsekvens at serumkonsentrasjonen av litium kan bli for lav.
Litium har lang distribusjonsfase, og av den grunn skal serumkonsentrasjonsmåling baseres på blodprøve tatt 12 timer etter siste dose (2, 4). Både den fullstendige preparatomtalen og flere oppslagsverk anbefaler at blodprøven tas på morgenen 12 timer etter kveldsdosen (1,2).
Dosering en eller to ganger daglig
Relis har tidligere (2018) skrevet en artikkel publisert i Utposten, der dosering av litium en eller to ganger daglig diskuteres (2). I denne artikkelen står følgende om dosering en eller to ganger daglig:
“Anbefalt doseringsfrekvens varierer i hovedsak mellom fordeling på én eller to doser daglig. Preparatet som er registrert i Norge doseres vanligvis morgen og kveld. Ved dosering én gang pr døgn (kvelden) vil serumkonsentrasjonen ved likevekt være noe høyere (~25 %) enn ved samme totalmengde fordelt på to (eller tre) doser per døgn, ifølge oppslagsverket UpToDate. Dette forklares ved at den renale eliminasjonen av litium er lavere på natten enn om dagen, og ved 12-timers måling vil serumkonsentrasjonen dermed kunne ligge noe høyere.
Samme oppslagsverk angir at tilnærmet alle studier som har undersøkt optimalt litiumnivå er basert på todelt doseringsregime. Uavhengig av om man doserer to eller èn gang om dagen er det derfor fortsatt anbefalt at serumkonsentrasjonen måles i prøve tatt 12 timer etter siste dose, og da fortrinnsvis etter kveldsdosen. Dosering én gang om dagen kan også medvirke til forbedret etterlevelse (enklere regime), og ser ikke ut til å være forbundet med en reduksjon i terapeutisk effekt.
Ved dosering to ganger om dagen kan det imidlertid være greit å huske på at man måler en tilnærmet bunnkonsentrasjon ved 12-timersmåling grunnet nytt inntak etter at blodprøven er tatt. For pasienter som inntar hele døgndosen om kvelden vil serumkonsentrasjonen fortsatt reduseres med en 1/2 halveringstid (T1/2 ~24 timer), og en pasient som ligger på eksempelvis nivå 0,6 mmol/L på morgenen vil dermed ha en lavere bunnserumkonsentrasjon. Som nevnt i avsnittet om formulering gir depotformulering en lavere toppkonsentrasjon og en senere absorbsjon enn konvensjonell formulering. Dosering én gang om dagen av en depotformulering vil gi lavere bunnkonsentrasjon og kun én topp innenfor 24 timers intervallet sammenlignet med to ganger om dagen ved dosering morgen og kveld. Hos pasienter hvor rapporterte bivirkninger kan være relatert til antall serumkonsentrasjonstopper (peak-related), kan dette representere en mulig justeringsmulighet. En doseringsjustering fra to til én ganger per døgn må ledsages av serumkonsentrasjonsmåling da mulig redusert renal eliminasjon om natten samt større dose på en gang medfører økning i serumkonsentrasjon dersom samme totaldose gis. Pasientspesifikt litiumnivå samt justering kan diskuteres med laboratoriet hvor prøven er analysert. Det kan være at det for en enkeltpasient er riktig at serumkonsentrasjonsnivået ved 12 timer ligger litt høyere innenfor terapeutisk område ved dosering én gang i døgnet versus to ganger i døgnet. Dette tilpasses også klinikken”.
Ulik dosering morgen og kveld– betydning for serumspeil?
Basert på informasjonen over om farmakokinetikk og proporsjonalitet mellom dose og serumkonsentrasjon, vil doseringen 12 timer før blodprøvetaking kunne ha en innvirkning på serumkonsentrasjonen, slik at bunnkonsentrasjonen tatt 12 timer etter kveldsdosen (før morgendosen) vil kunne være noe ulik en bunnkonsentrasjon tatt 12 timer etter morgendosen (før kveldsdosen). En lavere renal eliminasjon om natten vil også spille inn på målt serumkonsentrasjon før morgendosen. På grunn av lang halveringstid hos de fleste er det lite trolig at dette representerer en klinisk betydelig forskjell, med mindre pasienten ligger i den laveste eller høyeste delen av referanseområdet.
- Direktoratet for medisinske produkter. Preparatomtale (SPC) Lithionit. https://www.legemiddelsok.no/
- Nilsen T, Nordmo E, Årnes L. Litium – et metall til glede og besvær. Utposten 2018 (1): 44-6.
- Farmakologiportalen. Litium. www.farmakologipportalen.no. (Sist oppdatert 26. april 2019).
- Janicak PG. Bipolar disorder in adults and lithium: Pharmacology, administration, and side effects. In: UpToDate. http://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 15. Februar 2023).