Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


CGRP-hemmere ved mage-tarm-sykdommer



Fråga: Pasient med migrene er blitt behandlet med galkanezumab (Emgality) og fremanezumab (Ajovy). Nå under utredning for magesår evt. inflammatorisk tarmsykdom. I Tyskland har ulcerøs colitt, aktive magesår, M. Crohn vært en kontraindikasjon mot bruk av CGRP-hemmere. Jeg finner det fortsatt ikke registrert i Felleskatalogen. Så er jo nå atogepant (Aquipta) tabletter og eptinezumab (Vyepti) infusjonsvæske kommet på banen. Er det noe som tilsier at det er mer eller mindre komplisert med tabletter/infusjonsvæske ved en historie om magesår, ev. inflammatorisk tarmlidelse, enn subkutane CGRP-hemmere? Lege spør.

Svar: På spørsmålet om det er noe som tilsier at det er mer eller mindre komplisert med tablettbehandling eller intravenøs infusjon fremfor de etablerte subkutane CGRP-hemmerne hos pasienter med en historie med magesår/inflammatorisk tarmlidelse, så har vi dessverre ikke funnet noe grunnlag for å mene noe om dette ut fra litteraturen. Det tar generelt tid før man får tilstrekkelig erfaring/dokumentasjon med sikkerhet til nye legemidler og at man derfor kanskje ikke vet enda om de nye har noen klare fordeler i forhold til de som har vært på markedet en stund.

Flere artikler antyder at det er en assosiasjon mellom migrene og mage-tarmsykdommer. CGRP og CGRP-reseptorer finnes flere steder i kroppen, og det er beskrevet kasuistikker med inflammatoriske komplikasjoner fra CGRP-hemmere, inkludert forstyrrelse av mage-tarmslimhinnens integritet.

Generelt vuderes tolerabilitet og sikkerhet av CGRP-målrettede terapier å være god, og studier indikerer foreløpig at alvorlige bivirkninger forbundet med CGRP-målrettede terapier er sjeldne. Mer kunnskap om bivirkninger fra nye preparater og ved lengre tids bruk, og eventuelle forskjeller mellom preparatene, mangler fortsatt. Det anbefales å være oppmerksom på bivirkninger og melde disse via www.melde.no.

BAKGRUNN
Ved gjennomgang av de fullstendige preparatomtalene til fremanezumab (Ajovy), erenumab (Aimovig), galkanezumab (Emgality), atogepant (Aquipta) og eptinezumab (Vyepti) finner vi, som spørsmålsstiller, ikke inflammatorisk tarmsykdom eller magesår nevnt som bivirkninger (1 a-e).

Vi gjenfinner forøvrig ikke informasjon om at inflammatorisk tarmsykdom og magesår skal være kontraindikasjoner mot CGRP-hemmere i Tyskland ved et kort søk (2).

Migrene og tarm-hjerne-aksen
Tilgjengelig kunnskap antyder at migrene er assosiert med enkelte mage-tarm-sykdommer, og at tarm-hjerne-aksen kan påvirke migrenesykdom. Mekanismen bak denne assosiasjonen er imidlertid ukjent. Generelt er det flere faktorer som kan påvirke, slik som inflammatoriske mediatorer, tarmmikrobiota, nevropeptider og serotonin, stresshormoner og ernæring. Nevropeptider, inkludert CGRP, antas å ha antimikrobiell effekt på en rekke av tarmbakteriestammene og dermed spekuleres å være involvert i to-veisforholdet mellom tarmen og hjernen. I tillegg er det komorbiditet mellom migrene og en rekke tilstander inkludert Helikobakter Pylori-infeksjon, irritabel tarmsyndrom (IBS), inflammatorisk tarmsykdom (IBD) og cøliaki. Migrenepasienter med lang hodepinehistorie og høy hodepinefrekvens har større sjanse for å bli diagnostisert med IBS (3).

Inflammatoriske komplikasjoner av CGRP-hemmere
CGRP og CGRP-reseptorer er uttrykt flere steder i kroppen, og basert på dette er det flere teoretiske “off-target effekter” av langvarig hemming av CGRP/CGRPR. De mest betydningsfulle mulige konsekvensene inkluderer forstyrrelse av gastrointestinal mukosal integritet og forstoppelse, hemming av angiogenese, hemming av vasodilatasjon og muligheten for osteoporose (4).

Gastrointestinale bivirkninger av CGRP-hemmere
Av gastrointestinale bivirkninger rapportert i preparatomtalene, så oppgis forstoppelse som en vanlig bivirkning i preparatomtalene til Aimovig, Emgality og nykommeren Aquipta (1 b,c,d), for atogepant (Aquipta) er også kvalme oppgitt som en vanlig bivirkning (1d) og for erenumab (Aimovig) er stomatitt/sår i munnen/orale slimhinneblemmer rapportert som en bivirkning med ukjent frekvens (1b). European Headache Federation publiserte i 2022 en retningslinje om bruk av CGRP-målrettede legemidler. Når det gjelder gastrointestinale bivirkninger er det kun forstoppelse som omtales. Forfatterne skriver at gastrointestinal motilitet er regulert av CGRP og at forstoppelse derfor kan være relatert til bruk av CGRP-hemmerne. Forstoppelse er en hyppig bivirkning av galcanezumab (Emgality) og erenumab (Aimovig). Forfatterne konkluderer med at tilgjengelige data bekrefter at CGRP-hemmere ser ut til å være effektive og trygge for forebygging av migrene, selv på lang sikt (5).

Tidligere i år publiserte American Headache Society (AHS) en uttalelse (“position statement”) der de oppfordrer til bruk av CGRP-målrettede legemidler som førstevalg for pasienter med kronisk migrene, som kontrast til tidligere uttalelser. De begrunner dette med at 5 års-studier nå indikerer at effekt, tolerabilitet og sikkerhet av CGRP-målrettede terapier er lik eller større enn de for tidligere førstelinjebehandlinger, og at alvorlige bivirkninger forbundet med CGRP-målrettede terapier er sjeldne (6). Forfatterne beskriver ikke påvirkning av risiko for inflammatoriske tarmsykdommer/magesår i sin uttalelse.

En kohort-studie fra 2018-2019 med 241 pasienter som brukte erenumab (Aimovig) gjorde strukturerte intervjuer med pasientene. Ved denne metoden rapporterte 70% av pasientene bivirkninger, hvorav gastrointestinale bivirkninger hos 51% fordelt på 43% som opplevde forstoppelse og 8 % som opplevde andre bivirkninger. Disse var som følger (antall pasienter i parantes): «Abdominal pain (5), nausea (3), heartburn (2), bloating (2), GI discomfort (1), vomiting (1), diarrhea (1), rectal bleeding (1), tooth pain (1), cracked lips (1), burning mouth» (1) (7).

Forfatterne konkluderte som følger: “Erenumab is an effective treatment option for patients with episodic and chronic migraine. Most patients in our study were planning to continue to take the 1520 Cephalalgia 40(13) medication, as benefits were judged to outweigh the drawbacks. However, post-marketing studies, including ours, identified new adverse events and a much higher rate of known adverse events than identified in the erenumab phase 2 and 3 clinical trials. Clinicians should be cautious about underestimating the rate of adverse events or dismissing adverse events reported by patients as irrelevant to erenumab, and should instead report, or encourage their patients to report these to the manufacturer and the FDA”.

Det kan vel ikke utelukkes at en bivirkning som foreløpig kun er omtalt/rapportert for ett av midlene også kan forekomme for de andre beslektede.

Meld bivirkninger!
Som med alle nye legemidler, vil den fullstendige oversikten over bivirkninger ikke være kjent på tidspunktet for markedsføring. Det er derfor viktig å være årvåken for bivirkninger som ikke ble identifisert i de første kliniske studiene. Selv om CGRP-målrettede terapier har vært i klinisk bruk i 5 år, kan det fortsatt være at flere bivirkninger ikke er kjent, særlig bivirkninger som kan oppstå ved langvarig bruk. Dersom det mistenkes at bruk av CGRP-hemmere er årsak til pasientens gastrointestinale symptomer bør dette meldes som bivirkning på www.melde.no

Referenser:
  1. Direktoratet for medisinske produkter. Den fullstendige preparatomtalen (SPC). A. Ajovy, b. Aimovig, c. Emgality, d. Aquiopta og e. Vyepti (Søk: 19. Juli 2024).
  2. Gelbe liste. CGRP-Inhibitoren. https://www.gelbe-liste.de/wirkstoffgruppen/cgrp#Kontraindikationen (Søk: 19. Juli 2024).
  3. Arzani M, Jahromi SR, Ghorbani Z, Vahabizad F, Martelletti P, Ghaemi A, Sacco S, Togha M; School of Advanced Studies of the European Headache Federation (EHF-SAS). Gut-brain Axis and migraine headache: a comprehensive review. J Headache Pain. 2020 Feb 13;21(1):15.
  4. Ray JC, Allen P et al. Inflammatory complications of CGRP monoclonal antibodies: a case series. J Headache Pain. 2021 Oct 9;22(1):121.
  5. Sacco S, Amin, FM et al. European Headache Federation guideline on the use of monoclonal antibodies targeting the calcitonin gene related peptide pathway for migraine prevention – 2022 update. J Headache Pain 23, 67 (2022).
  6. Charles AC, Digre KB et al. American Headache Society. Calcitonin gene-related peptide-targeting therapies are a first-line option for the prevention of migraine: An American Headache Society position statement update. Headache. 2024 Apr;64(4):333-341.
  7. Kanaan S, Hettie G et al. Real-world effectiveness and tolerability of erenumab: A retrospective cohort study. Cephalalgia. 2020 Nov;40(13):1511-1522.