Prevensjonsmidler/kombinasjons-p-piller og påvirkning på testosteron hos kvinner
Fråga: Pasienten er en kvinne som driver utholdenhetsidrett med prevensjonsbehov. Spørsmål 1: Gir østrogenholdige p-piller redusert nivå av naturlig testosteron hos kvinner? Vet man noe om dette har betydning for idrettsprestasjoner? Spørsmål 2: Hun opplevde både akne og stadige blødninger da hun brukte Cerazette. Kan det nytte å bytte til Slinda? Spørsmål 3: Stemmer det at rene gestagenpreparater ikke påvirker testosteronverdier? Lege spør.
Svar: Generelt om kombinasjons-p-piller
Kombinasjons-p-piller er “dobbeltagenter” som nedregulerer endogene konsentrasjoner av østradiol og progesteron, samtidig som de gir et daglig supplement av eksogent østrogen (oftest etinyløstradiol) og et progestin (oftest et syntetisk gestagen) (1). Det er mange ulike typer kombinasjons-p-piller, og særlig gestagenkomponenten varierer. Vanlige gestagenkomponenter er 2. generasjonsgestagenet levonorgestrel (handelsnavn Loette, Melleva, Microgynon, Mirabella, Oralcon), 3. generasjonsgestagenene desogestrel (Marvelon, Mercilon) og norgestinamat (Amorina) og 4. generasjonsgestagenet drospirenon (Diza, Naiwanel, Yasmin, Yasminelle, Yaz) (2). 2. generasjonsgestagener har høyest androgen aktivitet, 3. generasjonsgestagener har lav androgen aktivitet og 4. generasjonsgestagener har liten eller ingen androgen aktivitet og kan ha anti-androgen aktivitet.
Spørsmål 1a: Gir kombinasjons-p-piller redusert nivå av naturlig testosteron hos kvinner?
Ja, bruk av kombinasjons-p-piller kan redusere testosteronnivåene. Det er sett at serumnivået av testosteron kan reduseres ved tre mulige mekanismer (3,4):
1. undertrykkelse av androgensyntesen i ovariene
2. økte nivåer av sex-hormon-bindende globulin (SHBG)
3. undertrykkelse av androgensyntese fra binyrene
Androgensyntese i ovariene
Kombinasjons-p-piller synes å virke hemmende direkte på produksjonen av testosteron i ovariene, samt via hemming av lutiniserende hormon (LH). Siden syntesen av testosteron i ovariene delvis er avhengig av LH fører hemmingen av LH til lavere produksjon.
Økte nivåer av SHBG
SHBG dannes i leveren og syntesen stimuleres av østrogener og hemmes av androgener. Østrogenkomponenten i kombinasjons-p-piller vil derfor stimulere til økt SHBG-produksjon. Mer SHBG i serum gir høyere andel bundet testosteron. Denne økningen i SHBG fra etinyløstradiol kan motvirkes av progestinkomponenten i kombinasjons-p-piller, dersom progestinet har androgen aktivitet (2. generasjonsprogestiner, for eksempel levonorgestrel). Bruk av p-piller med anti-androgen aktivitet kan motsatt gi høyere SHBG-nivåer.
Undertrykkelse av androgensyntesen i binyrene
Den tredje mekanismen kommer fra reduserte serumkonsentrasjoner av DHEA og DHEA-S som følge av at kombinasjons-p-piller hemmer androgensyntesen i binyrebarken (via en hittil ukjent mekanisme).
En systematisk oversiktsartikkel og metaanalyse som inkluderte 1495 kvinner fant at både nivåene av total-testosteron og fritt testosteron falt signifikant under bruk av kombinasjons-p-piller, og gjennomsnittlig nedgang i fritt testosteron var 61%. Både doser på 20-25 mikrogram og 30-35 mikrogram etinyløstradiol og ulike generasjoner progestin ga sammenliknbare effekter på testosteronnivåene, men progestiner av 2.-generasjonstypen og/eller den laveste dosen etinyløstradiol (20-25 mikrogram) ga mindre økning i SHBG-konsentrasjonen (3).
Spørsmål 1b. Vet man noe om eventuell redusert testosteronkonsentrasjon har betydning for idrettsprestasjon?
Hvorvidt en eventuell reduksjonen i fritt testosteron som følge av bruk av kombinasjons-p-piller gir klinisk signifikante effekter hos en idrettsutøver er usikkert. Det er kjent at reduserte nivåer av androgener hos kvinner er assosiert med en rekke områder, slik som humørendringer, følelse av lite energi, redusert seksualfunksjon, mindre muskelmasse og lavere bentetthet (3). Vi har imidlertid dessverre ikke funnet studier som ser på idrettsprestasjoner som funksjon av serumkonsentrasjoner av testosteron. En artikkel som fokuserer på øvre grense for testosteronverdier hos utøvere i kvinneklasser innen idrett, rapporterte at kvinner med mild hyperandrogenisme som følge av polycystisk ovariesyndrom (PCOS) er overrepresentert innen eliteidrett (5).
En artikkel om bruk av kombinasjons-p-piller hos idrettsutøvere ut fra et anti-doping-perspektiv påpeker at selv om p-pillene reduserer testosteronnivåene så inneholder noen p-piller gestagene komponenter som kan ha adrenerge effekter, og dermed potensielt kan bedre idrettsprestasjoner (6). Forfatteren påpeker at det estimeres at ca halvparten av kvinnelige idrettsutøvere bruker hormonell prevensjon, og at det kan innebære fordeler slik som menstruasjonsfrihet (ved kontinuerlig bruk) og minimering av premenstruelle symptomer, noe som kan ha betydning for trening og konkurranser (6).
Hva som oppleves som fordeler og hva som oppleves som ulemper, samt hvorvidt fordelene oppveier ulempene, må være opp til hver enkelt kvinnelige idrettsutøver å vurdere.
Spørsmål 2. Hun opplevde både kviser og stadige blødninger da hun brukte desogestrel (Cerazette). Kan det nytte å bytte til drospirenon (Slinda)?
Akne er oppgitt å være en vanlig bivirkning av desogestrel (Cerazette ) (7). Akne forbindes først og fremst med den androgene virkningen til gestagener og vil avhenge både av type gestagen og dose. Desogestrel er et 3.generasjonsgestagen og ikke blant de mest androgene gestagenene. Som beskrevet over er androgene effekter høyest for levonorgestrel og noretisteron, mens desogestrel og etonogestrel har mindre androgen effekt. Ulike gestagener kan imidlertid virke forskjellig på den enkelte kvinne, slik at et bytte av gestagen kan redusere problemer med akne uavhengig av androgen effekt og dose (8).
Slinda er et 4. generasjonsgestagen med virkestoff drospirenon, som er avledet av spironolakton. Drospirenon har antiandrogene og svake antimineralkortikoide egenskaper (9). På grunn av antiandrogen virkning kan bruk av Slinda gi færre plager med akne hos den aktuelle pasienten .
Det spørres ikke om homonspiral i spørsmålet, men vi vil minne om dette som et aktuelt alternativ. Hormonspiraler inneholder levonorgestrel, men virker i hovedsak lokalt og gir lave systemiske konsentrasjoner. Akne er imidlertid også oppgitt som en bivirkning av hormonspiral (11).
Spørsmål 3. Stemmer det at rene gestagenpreparater ikke påvirker testosteronverdier?
Med unntak av for Depo-Provera, finner vi lite informasjon om hvorvidt rene gestagenpreparater kan påvirke testosteronnivåene hos friske kvinner, slik som for kombinasjons-p-piller. For Depo-Provera oppgis det i den fullstendige preparatomtalen at bruk av medroksyprogesteronacetat kan redusere nivåene av testosteron (10).
Gestagenpreparater er ikke en homogen legemiddelgruppe. For eksempel beskrives det for Cerazette at “behandling med Cerazette fører til lavere østradiolnivåer i plasma, til et nivå som tilsvarer tidlig follikkelfase” mens det for Kyleena hormonspiral beskrives at “ovariefunksjonen forblir normal og østradiolnivåene opprettholdes, selv når brukeren av Kyleena har amenoré” (11).
Referenser:- Elliott-Sale KJ, McNulty KL et al. The Effects of Oral Contraceptives on Exercise Performance in Women: A Systematic Review and Meta-analysis. Sports Med. 2020 Oct;50(10):1785-1812.
- Felleskatalogen. G03A-A. Progestogener og østrogener, faste kombinasjoner.
- Zimmerman Y, Eijkemans MJ et al. The effect of combined oral contraception on testosterone levels in healthy women: a systematic review and meta-analysis. Hum Reprod Update. 2014 Jan-Feb;20(1):76-105.
- Vignozzi L, Reisman Y. Testosterone in women: are we closing the gender gap? Nat Rev Urol. 2020 Feb;17(2):67-68.
- Handelsman DJ, Hirschberg AL et al. Circulating Testosterone as the Hormonal Basis of Sex Differences in Athletic Performance. Endocr Rev. 2018 Oct 1;39(5):803-829.
- Kayser, B. (2023). Where sports performance meets reproductive rights: hormonal contraception. Drugs: Education, Prevention and Policy, 1–7.
- Direktoratet for medisinske produkter. Preparatomtale (SPC). Cerazette. https://www.legemiddelsok.no/
- RELIS database 2015; spm.nr. 9817, RELIS Vest.
- Direktoratet for medisinske produkter. Preparatomtale (SPC). Slinda https://www.legemiddelsok.no/ Sist oppdatert: 22.03.2024.
- Direktoratet for medisinske produkter. Preparatomtale (SPC). Depo-Provera. https://www.legemiddelsok.no/
- Direktoratet for medisinske produkter. Preparatomtale (SPC). Kyleena. https://www.legemiddelsok.no/