Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Sikkerhetsdata på testosteron til kvinner med funksjonell hypotalamisk amenoré



Fråga: Lege spør om det foreligger noe sikkerhetedata på testosterontilskudd hos kvinner med funksjonell hypotalamisk amenoré (FHA) og lave serumnivåer av testosteron. Vil eksogen testosteronerstatning (til fysiologiske nivåer) kunne negativt påvirke fremtidig fertilitet eller eggkvalitet? Er behandlingen forbundet med andre negative helseutfall hos premenopausale kvinner?

Svar: OPPSUMMERING
Vi har ikke funnet studier på sikkerhet ved erstatningsterapi med testosteron hos premenopausale kvinner med FHA, og kan følgelig ikke si noe om evt. påvirkning av fertilitet eller eggkvalitet. Det finnes lite forskning på feltet, og de få studiene man har er på pasienter med anoreksia nevrosa. Vi har imidlertid per nå liten grunn til å tro at behandling med testosteron i lave doser, for å erstatte lave fysiologiske nivåer, vil påvirke ovariereservene. FHA er en sekundær amenoré og det er sett at FHA reverseres dersom underliggende årsaker (relativt kaloriunderskudd, stress) behandles/bedres.

BAKGRUNN
FHA er en av de vanligste årsakene til sekundær amenore
Funksjonell hypotalamisk amenoré (FHA) er en av de vanligste årsakene til sekundær amenoré. FHA er en reversibel form for hypogonadisme, som forårsakes av et relativt kaloriunderskudd eller stress. Kaloriunderskudd oppstår gjerne som følge av for lavt inntak generelt, som ved anorexia nevrosa, eller for lavt inntak i forhold til energibruken (som ved mye trening og fysisk aktivitet) (1,2).

Amenoréen skyldes avvik i hypotalamus-hypofyse-ovarie-aksen. Endring av den pulserende sekresjonen av gonadotropin-frigjørende hormon (GnRH) fører til svekkelse av gonadotropinene follikkelstimulerende hormon (FSH) og luteiniserende hormon (LH). Redusert sekresjon av FSH og LH fører til redusert produksjon av østradiol i eggstokkene. Endringene i hypotalamus-hypofyse-ovarie-aksen fører til anovulasjon og mangelen på sykliske endringer i konsentrasjonene av østradiol og progesteron fører til at endometriet er vedvarende i den tidlige proliferative fasen (2).

I tillegg har disse pasientene ofte mild hyperkortisolemi, lave seruminsulinnivåer, lavt insulinlignende vekstfaktor 1 (IGF-1) og lavt totalt trijodtyronin (2).

Kvinners helse kan påvirkes på flere områder. Osteopeni og osteoporose er de viktigste langsiktige komplikasjonene av FHA. Kardiovaskulære påvirkninger som kan oppstå inkluderer endotelial dysfunksjon og endringer i lipidprofilen (2).

Testosterontilskudd til kvinner med FHA
Vi har ikke funnet studier på sikkerhet ved erstatningsterapi med testosteron hos premenopausale kvinner med FHA, og kan følgelig ikke si noe om eventuell påvirkning av fertilitet eller eggkvalitet. Vi har imidlertid per nå ingen grunn til å tro at behandling med testosteron i lave doser, for å erstatte lave fysiologiske nivåer, vil påvirke ovariereservene, eventuelt kan anti-Muller hormon (AMH) måles (3). Vi påpeker at referanseområdet for testosteron ikke har noen nedre grense. Serumverdier er ved et laboratorium ved OUS oppgitt til < 2.0 nmol/L for kvinner mellom 18 og 49 år, og <1.2 nmol/L for kvinner 50 år og eldre (4).

Så langt vi kan se, har tilskudd med testosteron til kvinner med FHA kun blitt studert i forbindelse med eventuell påvirkning på bentetthet (3). I 2011 ble det for eksempel utført en 12-måneders randomisert, placebokontrollert studie (N=77) der man så på hvorvidt lavdose transdermal testosteron gel alene eller sammen med et bisfosfonat kunne øke benmineraltettheten (BMD) til kvinner med anorexia nervosa (AN). Kvinnene ble randomisert til testosteron eller testosteron + bisfosfonat, eller dobbel placebo og fikk transdermal testosteron 150 eller 300 mikrogram per 24 timer, i form av plaster. Studien viste ikke at testosteron ga bedring av BMD i pasienter med FHA som følge av AN, men testosteron økte “lean body mass” (5). Behandling med testosteron til pasienter med FHA anbefales ikke av forfatterne av en artikkel på grunn avbegrenset evidens, og fordi evidens kun er tilgjengelig for pasienter med AN (slik som den nevnte studien) (3).

Bivirkninger
Når det gjelder bivirkninger av lavdose testosterontilskudd, så fremstår det fra studien over at behandlingen gir få bivirkninger. Forfatterne oppgir følgende: “There was no change in mean Lorenzo hirsutism scores over the 12-month study period in testosterone users compared with non-testosterone users. One study participant in the placebo group, and none in the testosterone group, discontinued patch use due to perceived increased hirsutism and mood changes. There was no effect of either risedronate or testosterone on ALT or asparate aminotransferase levels. Comparable numbers of women receiving testosterone and placebo patches reported mild irritation at the patch site, mild increase in oily skin or acne, or a mild increase in body hair” (5).

Norsk gynekologisk forening skriver om testosterontilskudd i sin metodeveileder om menopause (testosteron gitt til postmenopausale kvinner) at det er begrenset langtidsdata på uønskede effekter (6).

En oversiktsartikkel og metaanalyse som undersøkte sikkerhet og effekt av testosterontilskdud til postmenopausale kvinner, fant ingen alvorlige bivirkninger. Testosterontilskudd ble assosiert med milde androgene effekter som akne og økt hårvekst, samt at peroral testosteron ga effekter på lipoproteiner. Forfatterne mener derfor at testosteron til kvinner ikke bør administreres peroralt, i praksis betyr det at transdermale produkter som gel, plaster o.l. anbefales. Også denne kilden oppgir at data er utilstrekkelige for å vurdere sikkerhet ved langtidsbruk (8).

Finnes ikke preparater til kvinner
Generelt er det for øvrig ikke tilgjengelig preparater med testosteron til kvinner, og preparater beregnet til menn må benyttes. Det er nå tre gel-preparater for menn tilgjengelig (7) . Det kan være utfordrende å beregne riktig dosering når preparater til menn må benyttes (6).

Referenser:
  1. Pedreira CC, Maya J, Misra M. Functional hypothalamic amenorrhea: Impact on bone and neuropsychiatric outcomes. Front Endocrinol (Lausanne). 2022 Jul 22;13:953180.
  2. Meczekalski B, Katulski K, Czyzyk A, Podfigurna-Stopa A, Maciejewska-Jeske M. Functional hypothalamic amenorrhea and its influence on women&#039;s health. J Endocrinol Invest. 2014 Nov;37(11):1049-56.
  3. Gibson S, Fleming N et al. Where Have the Periods Gone? The Evaluation and Management of Functional Hypothalamic Amenorrhea. J Clin Res Pediatr Endocrinol. 2020 Feb 6;12(Suppl 1):18-27.
  4. Hormonlaboratoriet. Testosteron i serum. https://metodebok.no/index.php?action=topic&;amp;item=cKENDriM. Sist oppdatert: 22.12.2022 .
  5. Miller KK, Meenaghan E et al. Effects of risedronate and low-dose transdermal testosterone on bone mineral density in women with anorexia nervosa: a randomized, placebo-controlled study. J Clin Endocrinol Metab. 2011 Jul;96(7):2081-8.
  6. Overgangsalder (menopause). Den norske legeforening. Veileder i gynekologi 2023 (Sist oppdatert: 16. Juli 2024). https://metodebok.no/index.php?action=book&;amp;book=gynekologi (Lest: 18. september 2024).
  7. Felleskatalogen. ATC-register G03B. https://www.felleskatalogen.no/medisin/atc-register/G03B%20A03.
  8. Islam RM, Bell RJ et al. Safety and efficacy of testosterone for women: a systematic review and meta-analysis of randomised controlled trial data. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019 Oct;7(10):754-766.