Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


ADHD-behandling til risikopasient



Fråga: Lege lurer på hvilken ADHD-medisin som vil gi best virkning og minst risiko for en pasient som gjennomgikk et hjerteinfarkt for mange år siden, og har en familiehistorikk av hjertesykdom. Pasienten har ryggproblemer, og har tidligere hatt overforbruk av alkohol og opioider. Pasienten selv ønsker å forsøke lisdeksamfetamin. Vedkommende har forsøkt metylfenidat og atomoksetin tidligere, uten effekt. Aktuelt bruker pasienten diklofenak/misoprostol og venlafaksin fast, samt tramadol ved behov.

Sammanfattning: Pasienter med tidligere hjerteinfarkt og rushistorikk kan i prinsippet behandles med ADHD-medisiner. Underforstått at dette må være en individuell nytte-risiko-vurdering i hvert enkelt tilfelle. Forutsetningen for at de kan få ADHD-medisiner er at de ikke må ha symptomatisk hjertesykdom eller alvorlige kardiovaskulære risikofaktorer. I tillegg bør rusfrihet dokumenteres ved mistanke om pågående rusproblematikk. Amfetaminer (lisdeksamfetamin og deksamfetamin) synes å være mer effektive enn guanfacin, men innebærer noe større risiko for kardiovaskulære hendelser og serotonergt syndrom i kombinasjon med pasientens nåværende medisiner. Uansett bør pasienter som starter med ADHD-medisiner følges tett både med tanke på effekt på deres ADHD-symptomer, i tillegg til at hjerteparametere og mulige bivirkninger også bør monitoreres.

Svar: Om valg av ADHD-preparat

Virkestoffene og preparatene som er tilgjengelig i Norge har ulike farmakokinetiske og farmakodynamiske egenskaper samt ulike bivirkningsprofiler.

Hvordan den enkelte pasient vil respondere på de ulike midlene, avhenger av individspesifikke faktorer som vi på RELIS ikke har kjennskap til. Vi kan derfor ikke forutsi hvilket preparat som vil føre til størst bedring i ADHD-symptomer hos pasienten spørsmålet gjelder.

Vi kan derimot belyse hvilke relevante bivirkninger som kan forekomme for ulike virkestoffer, og gjøre en interaksjonsanalyse for å undersøke om pasientens nåværende legemidler er kompatible med ADHD-medisiner.

Til syvende og sist vil valg av ADHD-preparat kreve at behandler og pasient sammen gjør en vurdering der mulige fordeler og ulemper veies opp mot hverandre. Basert på informasjonen oppgitt i spørsmålsteksten tenker vi at det særlig er tre momenter som bør inngå i vurderingen: samlet kardiovaskulær risiko, interaksjoner med nåværende legemidler, og pasientens historikk av opioid- og alkoholoverforbruk.

Tilgjengelige behandlingsalternativer

Pasienten opplevde ikke ønsket effekt av metylfenidat og atomoksetin. Foruten disse to er det kun tre virkestoffer som har ADHD som godkjent indikasjon i Norge: deksamfetamin, lisdeksamfetamin og guanfacin. Lisdeksamfetamin omdannes til deksamfetamin i kroppen (1).

ADHD-medisinering hos pasienter med rusmisbruk

Det er ikke beskrevet at pasienten har et pågående rusproblem, men at vedkommende tidligere har hatt et overforbruk av alkohol og opioider. Vi skrev nylig en sak om bruk av ADHD-medisiner ved alkoholoverforbruk som kan være relevant. Vår konklusjon var da: “Man bør ikke innta alkohol når man bruker ADHD-medisiner, samtidig som alkoholbruk ikke er en absolutt kontraindikasjon. Nasjonale retningslinjer åpner opp for at rusmiddelavhengige kan få forskrevet ADHD-medisiner, men anbefaler dokumentert totalavholdenhet før oppstart og så lenge behandlingen pågår. For personer som bruker alkohol eller andre rusmidler uten å være avhengige, er det opp til behandler å vurdere risikoen med ADHD-medisinering opp mot de mulige fordelene.” (2).

(Lis)deksamfetamin – kardiovaskulær risiko

Lisdeksamfetamin er et prodrug som omdannes til deksamfetamin i kroppen. Siden det tar tid før alt prodrug er omdannet, gir lisdeksamfetamin forsinket effekt sammenlignet med deksamfetamin. Når de to gis i ekvivalente doser blir allikevel graden av kardiovaskulære bivirkninger lik (3).

Det er rapportert diverse kardiovaskulære bivirkninger av amfetaminer. Den forventede blodtrykksstigningen etter inntak av sentralstimulerende legemidler er som oftest liten, gjerne 2–4 mmHg. Hypertensjon er rapportert hos rundt 3 % av voksne pasienter som bruker lisdeksamfetamin. Mellom 2 og 7 % kan få økt hjertefrekvens. Den gjennomsnittlige økningen ved bruk av sentralstimulerende er imidlertid liten – ca. 3–6 slag per minutt. Brystsmerter er rapportert hos opp til 14 % av pasientene, uten at det nødvendigvis er snakk om en årsakssammenheng i alle tilfeller. Det foreligger også enkelte rapporter på plutselig hjertedød hos pasienter med strukturelle hjertefeil eller alvorlig hjertesykdom (4, 5).

I en observasjonsstudie utført i regi av amerikanske Food and Drug Administration (FDA) fant man imidlertid ingen statistisk signifikant økning i risiko for alvorlige kardiale hendelser blant ca. 150 000 personer i alderen 25 til 64 år som brukte ADHD-medisiner (6).

Ifølge preparatomtalen er lisdeksamfetamin kontraindisiert ved symptomatisk kardiovaskulær sykdom, langtkommen arteriosklerose og moderat/alvorlig hypertensjon (7). Personlig historikk eller familiehistorikk av hjertesykdom er i seg selv ikke en kontraindikasjon.

Guanfacin – kardiovaskulær risiko

Guanfacin er en alfa-2-adrenerg reseptoragonist, og vil derfor vanligvis redusere hjertefrekvens og blodtrykk. Midlet kan gi hypotensjon (forekommer hos ca. 2–9 % av pasienter med ADHD), bradyarytmi (1–5 %) og synkope (1 %). Hjertefrekvens og blodtrykk kan øke etter seponering. Guanfacin kan forlenge QTc. Det er ikke rapportert økt risiko for hjerteinfarkt eller plutselig hjertedød ved bruk av legemidlet (8, 9).

Rent skjønnsmessig vil antiadrenerge bivirkninger ikke nødvendigvis være vesentlig mer problematiske for personer med iskemisk hjertesykdom enn for hjertefriske. I preparatomtalen anbefales det dog at guanfacin ikke brukes sammen med andre legemidler som kan forlenge QTc (8).

Kardiovaskulær risiko forbundet med pasientens nåværende medisiner

I spørsmålet er det beskrevet at pasienten allerede bruker andre legemidler som kan påvirke hjerte-kar-systemet. Vi skal nå raskt gå gjennom disse.

NSAIDs

Alle NSAIDs er forbundet med økt kardiovaskulær risiko. Diklofenak (ett av virkestoffene i Arthrotec) og selektive COX-2-hemmere medfører større risiko enn andre NSAIDs (10).

Venlafaksin

Hypertensjon og takykardi er vanlige bivirkninger av venlafaksin (11). Heldigvis er det ikke vanlig at pasienter får vedvarende høyt blodtrykk. Venlafaksin påvirker QTc-intervallet i liten grad, og i mindre grad enn det SSRI gjør (12).

Tramadol

Tramadols aktive metabolitt, O-desmetyltramadol, er en opioidagonist. Tramadol selv er en langt svakere opioidagonist, men er, i likhet med venlafaksin, en serotonion-noradrenalinreopptakshemmer (SNRI). Sistnevnte virkningsmekanisme har betydning for farmakodynamiske interaksjoner; se nedenfor.

Kardiovaskulære bivirkninger av tramadol er heldigvis ikke vanlige. Brystsmerter er rapportert å forekomme hos mellom 1 og 5 %, og hjerteinfarkt hos 0,5 til 1 %. Forlenget QTc og torsades de pointes har blitt rapportert etter markedsføring, men synes først og fremst å forekomme hos pasienter som også bruker andre legemidler som kan påvirke QTc (13).

Interaksjoner

Samtidig bruk av to eller flere serotonerge legemidler (venlafaksin, tramadol og lisdeksamfetamin) øker risikoen for serotonergt syndrom og senker krampeterskelen (14, 15).

Venlafaksin kan potensere effektene av sentralstimulerende legemidler som lisdeksamfetamin (15).

Samtidig bruk av diklofenak og serotoninreopptakshemmere, inkludert SNRI venlafaksin og tramadol, kan gi økt blødningsrisiko (16).

Ingen av interaksjonsanalyseverktøyene oppgir interaksjoner mellom guanfacin og de øvrige legemidlene.

Vurdering

(Lis)deksamfetamin er forbundet med noe større risiko for pasienter med iskemisk hjertesykdom enn f.eks. guanfacin er. Alt i alt er risikoen allikevel ikke spesielt høy, siden de kardiovaskulære bivirkningene vanligvis er milde og forbigående.

Vår oppfatning er at det i prinsippet kan være mulig å bruke lisdeksamfetamin selv om man har hatt et hjerteinfarkt tidligere. Forutsetningen er at pasienten ikke har symptomer på kardiovaskulær sykdom, og ikke har vesentlige risikofaktorer i form av uttalt arteriosklerose og/eller hypertensjon.

Man bør uansett tilstrebe å redusere den kardiovaskulære risikoen så mye som mulig. Pasienten bruker flere legemidler som kan øke kardiovaskulær risiko på ulike måter, og som kan være gjenstand for farmakodynamiske interaksjoner med (lis)deksamfetamin og med hverandre.

Samtidig bruk av tre serotonerge legemidler (venlafaksin, tramadol og for eksempel lisdeksafetamin), vil øke risikoen for serotonergt syndrom. Risikoen avhenger også av dose og individuell sensitivitet (17). Selv om det er vanskelig å vurdere hvor høy risikoen i praksis er for den enkelte pasient, vil føre-var-prinsippet ofte være fornuftig siden tilstanden potensielt kan være dødelig.

Hvis man vurderer å starte opp lisdeksamfetamin, kan man samtidig vurdere om noen av de andre legemidlene kan dosereduseres eller seponeres for å redusere totalrisikoen.

Svært begrensede data kan indikere at sentralstimulerende midler har analgetiske egenskaper (18–20) og en viss antidepressiv effekt (21). Pasienter med ADHD som bruker medisiner, har lavere risiko for depresjon enn de som ikke bruker medisiner (22). Rent hypotetisk – og med forbehold om at evidensgrunnlaget er tynt – kan sentralstimulerende midler kanskje redusere behovet for antidepressive og smertestillende medisiner.

Guanfacin synes å være mindre problematisk enn amfetaminer for pasienter med iskemisk hjertesykdom, og gir tilsynelatende ingen vesentlige interaksjoner med pasientens nåværende legemidler. Imidlertid er amfetaminer sannsynligvis mer effektive enn guanfacin, i alle fall på populasjonsnivå. Guanfacin er derfor sjelden førstevalget (23).

Referenser:
  1. Norsk legemiddelhåndbok. T5.9 Hyperkinetiske forstyrrelser/Attention Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD). https://www.legemiddelhandboka.no/ (Sist oppdatert: 15. juli 2023).
  2. RELIS database 2024; spm.nr. 17790, RELIS Sør-Øst. (www.relis.no)
  3. Dolder PC, Strajhar P et al. Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Lisdexamfetamine Compared with D-Amphetamine in Healthy Subjects. Front Pharmacol 2017; 8: 617.
  4. Micromedex® 2.0 (online). Lisdexamfetamine (Drugdex System). https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 12. september 2024).
  5. Micromedex® 2.0 (online). Dextroamphetamine sulfate (Drugdex System). https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 12. september 2024).
  6. Habel LA, Cooper WO et al. ADHD medications and risk of serious cardiovascular events in young and middle-aged adults. JAMA 2011; 306(24): 2673-83.
  7. Direktoratet for medisinske produkter. Preparatomtale (SPC) Aduvanz. https://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 2. februar 2024).
  8. Direktoratet for medisinske produkter. Preparatomtale (SPC) Intuniv. https://www.legemiddelsok.no/ (Sett: 16. oktober 2024).
  9. Micromedex® 2.0 (online). Guanfacin (Drugdex System). https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 27. september 2024).
  10. Flatebø EME, Bratberg Å. Virker alle NSAIDs like godt? https://www.relis.no/ (Publisert: 15. juli 2024).
  11. Direktoratet for medisinske produkter. Preparatomtale (SPC) Exefor Depot. https://www.legemiddelsok.no/ (Sett: 26. mars 2024).
  12. Nelson C. Serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors: Pharmacology, administration, and side effects. Version 43.0. In: UpToDate. https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 5. desember 2023).
  13. Micromedex® 2.0 (online). Tramadol (Drugdex System). https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 12. september 2024).
  14. Direktoratet for medisinske produkter. Interaksjonssøk. https://www.legemiddelsok.no/sider/Interaksjoner.aspx (Søk: 15. oktober 2024).
  15. Drug Interactions Checker (USA). https://www.drugs.com/drug_interactions.html (Søk: 15. oktober 2024).
  16. Micromedex® 2.0 (online). Drug Interactions. https://www.helsebiblioteket.no/ (Søk: 15. oktober 2024).
  17. Boyer EW. Serotonin syndrome (serotonin toxicity) Version 34.0. In: UpToDate. https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 12. september 2024).
  18. Dalal S, Melzack R. Potentiation of opioid analgesia by psychostimulant drugs: a review. J Pain Symptom Manage 1998; 16(4): 245-53.
  19. Drago F, Caccamo G et al. Amphetamine-induced analgesia does not involve brain opioids. Eur J Pharmacol 1984; 101(3-4): 267-69.
  20. Burrill DY, Goetzl FR et al. The pain threshold raising effects of amphetamine. J Dent Res 1944; 23(5): 337-44.
  21. Pary R, Scarff JR et al. A review of psychostimulants for adults with depression. Fed Pract 2015; 32(Suppl 3): 30S-37S.
  22. Chang Z, D'Onofrio BM et al. Medication for attention-deficit/hyperactivity disorder and risk for depression: A nationwide longitudinal cohort study. Biol Psychiatry 2016; 80(12): 916-22.
  23. Cortese S, Adamo N et al. Comparative efficacy and tolerability of medications for attention-deficit hyperactivity disorder in children, adolescents, and adults: a systematic review and network meta-analysis. Lancet Psychiatry 2018; 5(9): 727-38.