Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Hvor alvorlige kan renale bivirkninger bli før litium må seponeres?



Fråga: Farmasøyt lurer på om det finnes litteratur som sier noe om hvorvidt man kan kontinuere behandling med litium hos pasienter med litiumutløst nyresvikt og nefrogen diabetes insipidus. Farmasøyten spør videre om det er holdepunkter for at 200 mikromol/L kreatinin er en terskelverdi for når litiumbehandlingen bør revurderes.

Sammanfattning: Polyuri er en svært vanlig bivirkning av litium. Kun 15–20 % av litiumbrukere med polyuri har AVP-R (nefrogen diabetes insipidus). Litium kan også gi gradvis nedgang i GFR, men sannsynligvis progredierer kun et fåtall av litiumbrukere til endestadiet av nyresvikt. Det finnes ingen universell terskelverdi av kreatinin eller andre biokjemiske parametere som bestemmer når litium må seponeres. Selv ved etablert nyresvikt vil litiumbrukere som regel ikke få kreatinin >180 mikromol/L, med mindre de har andre årsaker til nyresvikt i tillegg. For mange pasienter vil fordelene med å behandles med litium veie opp for ulempene, men her må det legges stor vekt på om det finnes mulige behandlingsalternativer, og hvilke preferanser pasientens har. Hvis litium er seponert, er det i utgangspunktet mulig å starte opp igjen, og effekten vil ofte være omtrent like god.

Svar: Nyrebivirkninger av litium
Langtidsbehandling med litium kan ha negativ innvirkning på nyrefunksjon og -vev. Nyrepåvirkningen kan arte seg på ulike måter, deriblant som polyuri, AVP-R (tidligere kjent som nefrogen diabetes insipidus), renal tubulær acidose, nefrotisk syndrom, kronisk interstitiell nefritt, og generelt nedsatt nyrefunksjon. I de fleste tilfeller vil funksjonsnedsettelsen være relativt mild. Progresjon til endestadiet av nyresvikt forekommer, men kun i sjeldne tilfeller (1).

I denne utredningen vil vi fokusere på polyuri, AVP-R og nedsatt nyrefunksjon, siden det er disse problemstillingene spørsmålsstiller tar opp.

Polyuri og AVP-R
AVP-R (a rginin v aso p ressin r esistens) var kjent som nefrogen diabetes insipidus frem til navnet ble endret av en internasjonal arbeidsgruppe i 2022 (2).

AVP-R innebærer at nyrene blir mindre sensitive for vasopressin (antidiuretisk hormon), og dermed får redusert evne til å konsentrere urin (1, 3).

Polyuri, definert som døgndiurese på mer enn 3 liter, er en svært vanlig bivirkning av litium. Polyuri er rapportert hos 20–70 % av litiumbrukere, og kan inntreffe allerede dager eller uker etter oppstart av litium (1, 3, 4).

Polyuri er imidlertid ikke ensbetydende med AVP-R. Kun 15–20 % av litiumbrukere med polyuri har AVP-R (3). Hos en del pasienter kan polyuri ha andre årsaker, for eksempel overdrevent væskeinntak på grunn av munntørrhet eller som en bivirkning av antipsykotika (1).

Tidligere stadier av AVP-R kan være i alle fall delvis reversible. Jo lengre litiumbehandlingen har pågått og jo høyere doser pasienten har blitt eksponert for, jo lavere er sannsynligheten for at forandringene vil kunne reverseres (1, 5).

Nedsatt nyrefunksjon
Ca. 15–20 % av dem som bruker litium over lengre tid, utvikler kronisk interstitiell nefritt. Tilstandens alvorlighetsgrad avhenger av behandlingens varighet og dosene som er brukt. Ved kronisk interstitiell nefritt vil glomerulær filtrasjonsrate (GFR) gradvis gå ned (1).

I de fleste tilfeller fører litiumbehandling ikke til endestadiet av nyresvikt. En studie rapporterte endestadiet hos 12 av 74 pasienter som brukte litium (ca. 16 %). De det gjaldt, hadde i snitt brukt litium i 20 år (1). Imidlertid kan risikoestimatene som rapporteres i ulike studier, være for lave. En del pasienter med nyrebivirkninger som hypotetisk kunne utviklet seg til alvorlig nyresvikt, avslutter kanskje litiumbehandlingen i god tid før dette skjer. Disse pasientene blir ikke nødvendigvis inkludert i statistikken over langvarig bruk av litium.

Litiumbehandling alene vil vanligvis ikke føre til kreatinin over ca. 180 mikromol/L. Nivået kan riktignok øke utover dette hvis det også foreligger andre årsaker til nyresvikt (1).

Når må litium seponeres?
Vi har ikke funnet retningslinjer som gir eksplisitte anbefalinger for hvor uttalte nyrebivirkninger kan bli før litium må seponeres. Preparatomtalen til Lithionit oppgir alvorlig nyresvikt som en kontraindikasjon (6).

Alvorlig nedsatt nyrefunksjon defineres gjerne som eGFR mellom 15 og 30 ml/min/1,73 m 2 (stadium 4) (7). I en publikasjon som gir anbefalinger for hvordan nyrebivirkninger av litium kan håndteres, foreslår forfatterne at litium bør vurderes seponert ved kreatinin-clearance mellom 25 og 40 ml/min, samtidig som de annerkjenner at det ikke finnes en etablert terskelverdi (8). (Merk at kreatinin-clearance måles og beregnes på en annen måte enn eGFR.)

Selv det i mange tilfeller kan være aktuelt å seponere litium ved alvorlig nyresvikt, finnes det altså ikke en universell og absolutt terskelverdi av kreatinin eller andre biokjemiske markører som definerer når behandlingen må seponeres. Hvorvidt man skal seponere eller ikke, vil til syvende og sist avhenge av hva som veier tyngst av å holde pasientens bipolare lidelse i sjakk og å bevare nyrefunksjonen. Dette må pasienten og behandler vurdere sammen. Det vil være av stor betydning hvor alvorlig pasientens bipolare lidelse er; hvilke muligheter man har til å oppnå akseptabel respons med andre legemidler/tiltak; og hva pasienten ønsker og foretrekker.

I noen tilfeller kan fordelen med å kontinuere behandlingen være større enn ulempene, selv når nyrefunksjonen allerede er svekket (1, 9). Hvis lidelsen lar seg behandle godt nok med andre legemidler eller tiltak, kan det naturligvis være fornuftig å seponere litium. Fordelene er spesielt store hvis nyreforandringene fortsatt er milde eller moderate og kan være delvis reversible.

Men, som tidligere nevnt, vil nyreforandringene ofte være irreversible etter mange års behandling. Håp om reversering er derfor ikke en god grunn til å seponere hvis pasienten har hatt nyrebivirkninger mange år. Nyresvikten vil heldigvis sjelden utvikle seg til endestadiet selv om behandlingen kontinueres (1). Riktignok er risikoen for endestadium nyresvikt høyere hos litiumbrukere enn i befolkningen for øvrig, men den absolutte risikoen synes allikevel å være lav – kun 0,5 % (9). Men som tidligere nevnt kan det være skjevheter i dataene som gjør at risikoen kan være underestimert. Det er derfor ikke gitt at man må avslutte behandlingen på grunn av svekket nyrefunksjon.

Ulemper med å seponere
Den mest åpenbare ulempen er at pasienter som har vært stabile på litium i lengre tid, ofte opplever forverring av bipolar lidelse når legemidlet seponeres (9, 10). Gradvis nedtrapping reduserer risikoen for tilbakefall, men eliminerer den ikke helt (10).

Litium har ofte god stemningsstabiliserende effekt, og det er ikke sikkert at andre legemidler vil fungere like godt eller tolereres bedre (9).

Oppstart av litium etter en pause
Vi har ikke funnet studier som eksplisitt har undersøkt hvordan litium påvirker nyrene etter en pause. I prinsippet kan en pause i behandlingen reversere milde til moderate nyreforandringer, men det er rimelig å tro at forandringene gradvis kan komme tilbake hvis behandlingen startes opp igjen. Vi har ikke teoretiske grunner til å tro at nyrepåvirkningen vil bli verre eller annerledes etter en pause, men har ikke empiriske data å støtte oss på.

Det kan være mulig å starte opp litium igjen etter at legemidlet har vært seponert i en periode. Det er grunn til å tro at pasienter som har respondert på litium tidligere, også vil kunne respondere etter en pause.

Riktignok har en studie vist at responsen etter en pause kan være marginalt dårligere enn før pausen, i alle fall på gruppenivå (10). Det allikevel snakk om så små forskjeller at den kliniske relevansen er tvilsom. I prinsippet kan pasienter altså respondere omtrent likt etter en pause. Vi bemerker at den nevnte studien ikke tok for seg nyrebivirkninger av litium som en faktor i vurderingen.

Forebygging av litiumrelatert AVP-R
Hvis man velger å kontinuere litium, finnes det tiltak som kanskje kan bremse utviklingen av AVP-R. Tiltakene vil sannsynligvis ha liten nytteverdi hos pasienter med etablert, alvorlig og irreversibel AVP-R.

Serumkonsentrasjon
Hvis pasientens klinikk tillater det, bør man sikte seg inn på en serumkonsentrasjon av litium i nedre del av det terapeutiske området (nærmere 0,5 enn 1 mmol/L) (11).

Dosering én gang daglig?
Flere studier har indikert at dosering én gang daglig kan gi færre nyrebivirkninger enn dosering morgen og kveld, mens enkelte studier ikke har vist det samme (1). En retningslinje fra nyere tid anbefaler dosering én gang daglig hvis målet er å redusere nefrotoksisitet (11).

Hypotesen om hvorfor sjeldnere dosering skal være gunstig, er at litiumkonsentrasjonen i nyrene angivelig må ligge under et visst nivå for å regenerere, og at dosering to ganger daglig gjør at konsentrasjonen vil ligge over dette nivået større deler av døgnet (11).

Selv om enkelte studier ikke har vist at dosering én gang daglig ikke gir mindre nefrotoksisitet, synes det ikke å være noen åpenbare ulemper med å dosere én gang daglig (11). Man kan oppleve mer kvalme (en vanlig bivirkning) innledningsvis, men dette opphører som regel raskt (4).

Enkelte studier tyder til og med på at dosering én gang daglig kan gi bedre effekt mot bipolar lidelse (13). I tillegg kan færre doseringstidspunkter gjøre det enklere for pasienter å etterleve behandlingen (11).

Legemidler
Ved mild til moderat AVP-R kan man forsøke behandling med amilorid. Amilorid er vist å kunne beskytte nyrene mot videre skade av litium, med mulighet for at noen av forandringene kan reverseres. Ved alvorlig AVP-R er behandlingen dessverre ikke vist å ha effekt (1, 11). Amilorid kan øke renal reabsorpsjon av litium, slik at man må redusere litiumdosen (1).

Tiazid-diuretika har også blitt forsøkt, med tilsynelatende positive resultater. Imidlertid er evidensgrunnlaget for tynt til at tiazid-diuretika kan anbefales uten videre (1, 11).

Referenser:
  1. Lerma EV. Renal toxicity of lithium. Version 33.0. In: UpToDate. https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 12. april 2024).
  2. Working Group for Renaming Diabetes Insipidus, Arima H et al. Changing the name of diabetes insipidus: a position statement of The Working Group for Renaming Diabetes Insipidus. Eur J Endocrinol 2022; 187(5): P1-P3.
  3. Gong R, Wang P et al. What we need to know about the effect of lithium on the kidney. Am J Physiol Renal Physiol 2016; 311(6): F1168-F1171.
  4. Janicak PG. Bipolar disorder in adults and lithium: Pharmacology, administration, and management of adverse effects. Version 49.0. In: UpToDate. https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 5. september l 2024).
  5. RELIS database 2013; spm.nr. 8362, RELIS Vest. (www.relis.no)
  6. Direktoratet for medisinske produkter. Preparatomtale (SPC) Lithionit. https://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 9. juli 2024).
  7. Hartmann A, Holdaas H, et al. Stadieinndeling og måling av nyrefunksjon ved kronisk nyresykdom. Tidsskr Nor Laegeforen 2006; 126(9): 1198-200.
  8. Gupta S, Kripalani M et al. Management of the renal adverse effects of lithium. Advances in Psychiatric Treatment 2013; 19(6): 457-66.
  9. Salgado ME, Sutor B et al. Every reason to discontinue lithium. Int J Bipolar Disord 2014; 2(1): 12.
  10. Baldessarini RJ, Tondo L et al. Discontinuing lithium maintenance treatment in bipolar disorders: risks and implications. Bipolar Disord 1999; 1(1): 17-24.
  11. Schoot TS, Molmans THJ et al. Systematic review and practical guideline for the prevention and management of the renal side effects of lithium therapy. Eur Neuropsychopharmacol 2020; 31: 16-32.
  12. Brenne I. Langtidsbehandling med litium og risiko for nyreskade. www.relis.no (Publisert: 18. September 2014).
  13. Singh LK, Nizamie SH et al. Improving tolerability of lithium with a once-daily dosing schedule. Am J Ther 2011; 18(4): 288-91.