Seponering av dronedaron og doseøkning av edoksaban

Fråga: Pasient med atrieflimmer startet opp behandling med Multaq (dronedaron) 400 mg x2 og Lixiana (edoksaban) 30 mg etter siste elektrokonvertering. Pasienten hadde ved en misforståelse brukt halv dose dronedaron, og fikk etter dobling av dosen i symptomer med mye diarè og vektnedgang. Dronedaron ble derfor seponert for ca en uke siden, og spørsmålet fra legen er derfor når pasienten kan settes på full dose edoksaban. Dronedaron er en kjent P-gp hemmer. Pasienten bruker også Selo-Zok (metoprolol) i ukjent dose.

Svar: Vurdering
Ved seponering av dronedaron må man øke edoksabandosen til full dose. Vi har ikke funnet retningslinjer som beskriver når dosen bør økes. Den farmakologiske effekten til dronedaron er eliminert etter ca 6 døgn. Pasientens nyrefunksjon vil også kunne ha noe å si for hvor raskt dronedaron elimineres. I tillegg vil reversering av dronedarons hemmende effekt på P-gp og CYP-3A4 kunne påvirke hvor raskt man kan øke edoksabandosen. Vi har imidlertid ikke funnet konkrete råd på dette da det potensielt er store individuelle variasjoner.

Samlet sett ser det ut til at edoksabandosen kan økes senest 6 dager etter seponering av dronedaron. Man kan vurdere å ta serumkonsentrasjonsmålinger av edoksaban hvis man vil følge legemiddelkonsentrasjonen hos den enkelte. I tillegg bør man følge med på eventuelle bivirkninger når man gjør slike doseendringer.

Bakgrunn
Dronedaron er en kraftig hemmer av transportproteinet P-glykoprotein (P-gp), og en moderat sterk hemmer av metabolismeenzymet Cytokrom P450 enzym 3A4 (CYP3A4). Edoksaban er, i likhet med rivaroksaban og apiksaban, substrat for P-gp og CYP3A4, og binder seg til disse proteinene for så å bli metabolisert eller distribuert videre i kroppen (1-4). Administrering av et legemiddel som hemmer både CYP3A4 og P-gp samtidig vil derfor gi økt plasmakonsentrasjon og blødningsfare for alle de tre nevnte antikoagulantia (1).

I en studie med 34 pasienter som fikk samtidig behandling med dronedaron og edoksaban, økte serumkonsentrasjonen av edoksaban med i gjennomsnitt 85%. To pasienter trakk seg fra studien på grunn av økte ALAT-verdier. Ved kombinasjonbehandling med dronedaron anbefales det på bakgrunn av denne studien at edoksabandosen halveres/reduseres til 30 mg/dag (1,3,5).

Når kan man øke edoksabandosen?
Ved seponering av dronedaron vil det bli nødvendig å øke edoksabandosen til “vanlig” terapeutisk dose. Det er naturlig å tenke at to faktorer må vurderes ved seponering av dronedaron i dette tilfellet:

Dronedarons halveringstid

Reversering av dronedarons hemmende effekt på CYP3A4 og P-gp

I tillegg er faktorer som lever- og nyrefunksjon viktige. For edoksaban anbefales dosereduksjon hos pasienter med moderat eller alvorlig nedsatt nyrefunksjon på grunn av redusert renal eliminasjon av legemidlet og dermed økt risiko for toksisitet. I tillegg anbefales det at nyrefunksjonen kontrolleres før behandlingsstart og jevnlig under behandling med edoksaban (6).

Dronedarons halveringstid
Ifølge preparatomtalen til dronedaron er den terminale halveringstiden for dronedaron rundt 25-30 timer og for dets N-debutyl-metabolitt rundt 20-25 timer (2). Man regner som regel med at et legemiddels farmakologiske effekt er eliminert etter fem halveringstider (7). I tilfellet for dronedaron blir det litt over 6 døgn. Dronedaron og dets aktive metabolitt er ifølge preparatomtalen fullstendig eliminert fra plasma innen to uker etter avsluttet behandling med 400 mg to ganger daglig (2).

Reversering av dronedarons hemmende effekt på CYP3A4 og P-gp
P-gp og CYP3A4 finnes i mange av de samme organene og vevene, og ser ut til å utfylle hverandre med tanke på eliminasjon av legemidler. Når et legemiddel passerer nedover tarmkanalen, vil det gjennomgå flere sykluser med utpumping via P-gp, etterfulgt av passiv reabsorpsjon, noe som muliggjør gjentatte sykluser med eksponering av legemidlet for CYP3A4 som er til stede i tarmveggen. Resultatet blir økt metabolisme og redusert biotilgjengelighet av legemidler som er substrater for CYP3A4 og P-gp. Overlappingen i aktivitet mellom CYP3A4 og P-gp kan dermed komplisere en klar bestemmelse av det relative bidraget fra P-gp versus CYP3A4 (8). De observerte farmakokinetiske endringene i interaksjonsstudier er derfor ofte et resultat av interaksjoner med både transportproteiner som P-gp og med metabolismeenzymer som CYP3A4 (9).

Ekspresjonen av P-gp er høy i tarmvegg, galleganger og nyretubuli. Dette reflekterer den viktige rollen P-gp har i begrensning av systemisk legemiddeleksponering (og andre fremmedstoffer). P-gp-kapasiteten varierer imidlertid på individnivå. P-gp-ekspresjonen i tarmen har for eksempel vist å variere opptil åtte ganger mellom ulike individer (9). Samlet sett gjør dette det vanskelig å vurdere når effekten av Dronedarons hemming av P-gp reverseres fullstendig hos den enkelte.

Ifølge Legemiddelhåndboka vil det ved irreversibel hemming av et enzym måtte produseres nytt funksjonelt enzym før enzymaktiviteten blir normalisert igjen. Etter at en irreversibel hemmer blir seponert, vil det derfor ta fra noen dager, og opptil en uke, før enzymaktiviteten normaliseres (10).

Vi har imidlertid ikke funnet om Dronedaron er en irreversibel hemmer av CYP3A4, og dronedaron er en moderat hemmer av CYP3A4. Vi forventer derfor at enzymaktiviteten er tilbake til det normale raskere enn for irreversible hemmere. Videre vil en pasients genetisk bestemte metabolismekapasitet være en viktig faktor for hvor kraftig en hemmings- eller induksjonsinteraksjon blir. Hvis man vil undersøke eventuelt resterende mengde en pasient har av legemiddel i serum etter seponering, vil man derfor måtte gjøre serumkonsentrasjonsmålinger.

Referenser:

1. RELIS database 2018; spm.nr. 7181, RELIS Midt-Norge. (www.relis.no)
2. Direktoratet for medisinske produkter. Preparatomtale (SPC) Multaq. https://www.legemiddelsok.no/ (Sett: 4. januar 2024).
3. Norsk legemiddelhåndbok. G2 Farmakokinetikk og doseringsprinsipper. https://www.legemiddelhandboka.no/ (Sist oppdatert: Mai 2015).
4. Mendell J, Zahir H et al. Drug-drug interaction studies of cardiovascular drugs involving P-glycoprotein, an efflux transporter, on the pharmacokinetics of edoxaban, an oral factor Xa inhibitor. Am J Cardiovasc Drugs 2013; 13(5): 331-42.
5. Reiter, L. Halveringstid – farmasi, Store medisinske leksikon. https://sml.snl.no/halveringstid_-_farmasi (Sett: 4. januar 2024).
6. Norsk selskap for trombose og hemostase. Retningslinjer for antitrombotisk behandling og profylakse – 2020. https://files.magicapp.org/guideline (Publisert: 27. mai 2020).
7. Parasrampuria DA, Mendell J. Edoxaban drug–drug interactions with ketoconazole, erythromycin, and cyclosporine. Br J Clin Pharmacol (2016)821591–1600.
8. Lund M, Petersen TS, Dalhoff KP. Clinical Implications of P-Glycoprotein Modulation in Drug–Drug Interactions. Drugs 77, 859–883 (2017). https://doi.org/10.1007/s40265-017-0729-x.
9. Molden E. P-glykoprotein – en pumpe av betydning for legemiddelrespons. Tidsskr Nor Lægeforen 2004 124: 2921-3.
10. Norsk legemiddelhåndbok. G6 Interaksjoner. https://www.legemiddelhandboka.no/ (Sist oppdatert: 2. juli 2019).