Oksytocin - fortynning, hjelpestoffer og stabilitet
Fråga: Et sykehusapotek fortynner Oxytocin 10 IE/ml til oxytocin 50 IE i 505 ml. Dette gjøres på bestilling fra sykehuset og holdbarhetstiden er satt til 1 uke. Tilberedningen foregår under aseptiske forhold i en isolator (klasse A), plassert i et renrom (Klasse D). Ifølge informasjonen i Handbook of injectable drugs (18th ed.) er den fysikalske stabiliteten til oxytocin fortynnet med natriumklorid 9% (60 IE i 1000 ml) dokumentert til å være 90 dager oppbevart i 23C og lysbeskyttet.
Dataene i Handbook of injectable drugs (18th ed.) er basert på tester utført med preparatet Pitocin som inneholder oxytocin, klorbutanol, acetic acid. Dette er sammenlignbart med produktet apoteket tidligere har brukt, Oxytocin ampuller fra Orifarm, som ble oppbevart i romtemperatur opptil 25C.
Imidlertid har Orifarm endret hjelpestoffene i sine Oxytocin ampuller. De nye hjelpestoffene inkluderer natr. acet. trihydr., acid acet. glaciale, natr. chlorid, natr. hydroxid. Denne endringen har medført at oppbevaringsbetingelser for ampullene er endret. Oxytocin Oripharm ampuller med nye hjelpestoffer skal oppbevares i kjøleskap og holdbarheten i romtemperatur er redusert til 3 måneder. Hvordan vil endringen av hjelpestoffene påvirke den kjemiske og fysikalske stabiliteten av oxytocin etter fortynning med natrium klorid 9% til styrke 50 IE i 500 ml? Er natriumacetat trihydrat en annen type konserveringsmiddel?
Svar: Fortynning av Oxytocin Orifarm er beskrevet i preparatomtalen, der det heter: “Kjemisk og fysisk stabilitet er vist i 24 timer ved 25°C etter fortynning med natriumklorid 0,9 %, glukose 5 %, Ringer-acetat eller Ringers løsning. Fra et mikrobiologisk ståsted bør infusjonsvæsken, oppløsning brukes umiddelbart. Andre oppbevaringstider og -betingelser er brukerens ansvar” (1). En holdbarhetstid på 1 uke etter fortynning blir dermed apotekets ansvar å vurdere og vi vil for ordens skyld nevne at vi ikke har forutsetninger for å vurdere dette.
Natriumacetat trihydrat er det samme som natriumacetat med krystallvann. Natriumacetat vil sammen med eddiksyre fungere som pH-buffer (2). Det nye oksytocinpreparatet er altså bufret, i motsetning til den tidligere formuleringen. For den videre fortynning og holdbarhet vil vi anta at dette er av mindre betydning, ettersom ASHP Injectable Drug Information angir at oksytocin er vist å være fysikalsk kompatibelt, med minimal nedbrytning, i NaCl 9 mg/ml i 90 dager (3).
Ut fra listen over innholdsstoffer som er oppgitt i spørsmålet ser det ut til at endringen primært består i at klorbutanol er fjernet. Klorbutanol er et antimikrobielt konserveringsmiddel. Dette kan også forklare at holdbarhetstiden av ampullene er redusert og at de nå skal oppbevares i kjøleskap. Vi har ikke opplysninger om pH i de respektive injeksjonsvæskene, men et anerkjent oppslagsverk oppgir at pH i oksytocinoppløsninger er 3-5 (3), så vi legger til grunn at de surhetsregulerende stoffene er brukt for å oppnå pH i dette området for begge preparatene.
Hovedspørsmålet blir da om fraværet av konserveringsmiddel får betydning for apotekets praksis med fortynning.
En mengde oksytocin på 50 IE tilsvarer 5 ml (styrke 10 IE/ml). Videre fortynning til et totalvolum på 505 ml innebærer en 100 ganger fortynning. Når klorbutamol brukes som konserveringsmiddel er dette gjerne i styrker på opptil 0,5% (w/v). dvs.
5 mg/ml (4). Et volum på 5 ml vil da inneholde 25 mg klorbutanol. Fordelt på ca. 500 ml væske tilsvarer dette 0,05 mg/ml klorbutanol, eller 50 mikrogram/ml. Slik egenskapene til klorbutanol er beskrevet i et anerkjent oppslagsverk vil dette være under MIC-verdiene for både grampositive og gramnegative bakterier, gjær og sopp (MIC-verdier fra 650-5000?mikrogram/ml). I tillegg kommer at klorbutanol blir mindre stabilt ved pH nærmere 7 enn ved lavere pH, og stoffet er ikke stabilt ved autoklavering (2). Det er derfor flere grunner til at innholdet av klorbutanol etter alt å dømme ikke har hatt betydning for holdbarhetstiden etter apotekets produksjonsprosess. Etter vår vurdering vil ikke fravær av klorbutanol ha betydning for holdbarheten ved fortynning av den nye formuleringen av oksytocin.
- Direktoratet for medisinske produkter. Preparatomtale (SPC) Oxytocin Orifarm. https://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 18. oktober 2023).
- Pharmaceutical excipients. Sodium Acetate. In: Medicines Complete. http://www.medicinescomplete.com/ (Sist oppdatert: 14. mai 2024).
- American Society of Health-System Pharmacists. Oxytocin. The ASHP Injectable Drug Information (online). https://www.medicinescomplete.com/ (Sist oppdatert: 13. august 2024).
- Pharmaceutical Excipients (online). Chlorobutanol. In: Medicines Complete. https://www.medicinescomplete.com/ (Sist oppdatert: 16. april 2024).