Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Leukocytose og nøytrofili ved bruk av klozapin (Leponex)



Fråga: En lege spør på generelt grunnlag om økte leukocytter og nøytrofile granulocytter er vanlig ved bruk av klozapin (Leponex), hva dette kan føre til på lengre sikt, om det kan endre benmarg og/eller immunforsvar ved lang varighet og til slutt om det krever tiltak hos en asymptomatisk pasient som behandles med klozapin.

Sammanfattning: Det må alltid gjøres en individuell vurdering av behandlingsansvarlig lege, men vi finner litteraturstøtte på at man i mange tilfeller kan og skal kontinuere klozapin hvis totalsituasjonen tilsier det ved det som oppfattes om klozapinindusert leukocytose. Et viktig bakteppe er at klozapin brukes ved behandlingsresistent schizofreni, og da er det som regel ikke mange alternative behandlingsalternativer igjen. Dette gjør at nytte-risikovurderingen ofte kan komme ut i favør av kontinuering av klozapin.

Svar: RELIS publiserte i 2015 en utredning om det samme temaet (1,2). Vi har gjort et fornyet søk.

Leukocytose er en kjent bivirkning av klozapin
Leukocytose er oppgitt i preparatomtalen til Leponex (klozapin) som en bivirkning, det vil si med en frekvens mellom 1/100 og 1/10 fra kliniske studier (3). Nøytrofil granulocytose er ikke nevnt, men siden 85 % av leukocyttene i perifert blod utgjøres av nøytrofile granulocytter og lymfocytter (4), er det naturlig at en leukocytose hovedsakelig gir en granulocytose.

UpToDate angir at cirka 3 % av pasientene som behandles med klozapin vil ha tegn på leukocytose (5).

Prognose ved klozapinindusert leukocytose
Ved fritekstsøk i PubMed på søkeord "clozapine and leucocytosis" fikk vi treff på flere reviewartikler. Forfattere rapporterer leukocytose og til dels tilhørende nøytrofili som en kjent (6,7), relativt vanlig (7) og benign (6,7) følgetilstand ved klozapinbehandling.

Nielsen og medarbeidere publiserte i 2013 en gjennomgang av en rekke tilstander assosiert med klozapinbruk og råd om hvordan klinikere skulle forholde seg til disse. Forbigående leukocytose er ikke uvanlig de første ukene av behandlingen, og ved debut i denne fasen er det ofte ikke nødvendig å gjøre svært omfattende differensialdiagnostikk (6), men det tenker vi må vurderes individuelt av behandlingsansvarlig lege. Ved debut etter lengre tids behandling er det indisert med differensialdiagnostisk utredning slik at klozapinutløst leukocytose blir en eksklusjonsdiagnose (6). Det er for eksempel viktig å ha vurdert om leukocytose kan være et ledd i akutt infeksjon, malignt nevroloptikasyndrom, agranulocytose eller kardiomyopati (6). Generelt regner altså forfatterne klozapinutløst leukocytose som en benign tilstand, og det er ikke (alltid) nødvendig å seponere klozapin (6).

Nielsen og medarbeidere angir at mekanismen bak klozapinutløst leukocytose er ukjent, men de refererer til en studie som ikke er reprodusert og som viste en marginal økning i risiko for akutt myelogen leukemi, men med en svært lav insidens (6).

Paribello og medarbeidere publiserte i 2021 en ny litteraturgjennomgang som er i tråd med Nielsen og medarbeidere med tanke på at klozapinindusert leukocytose virker å være vanlig og i hovedsak benign og ikke noen seponeringsgrunn, gitt at det er gjort differensialdiagnostiske undersøkelser (7). Disse trekker fram mannlig kjønn og samtidig behandling med litium som de viktigste risikofaktorene for leukocytose ved samtidig bruk av klozapin. Paribello angir også mekanismen bak nøytrofilien som ukjent, men en av hypotesene dreier seg om at klozapin utløser en inflammatorisk respons på blodceller (ikke nærmere spesifisert hvilke), noe som er særlig tydelig første behandlingsmåned. Effekten ser ut til å være doseavhengig.

Paribello og medarbeidere har ut fra åtte tilfeller av vedvarende leukocytose i en oppfølgingstid mellom ett og ti år også konkludert med at automatisk seponering ikke er nødvendig, gitt at pasienten er differensialdiagnostisk utredet (7).

Tabara og medarbeidere publiserte i 2024 en kasusstudie som i likhet med Paribello vurderte leukocytosen som benign og ofte forbigående, samt at det er en doseavhengighet mellom klozapinbruk og leukocytose (8). De angir også at mekanismen er uklar, men at stimulering av ulike cytokiner som i sin tur hemmer apoptose og fremmer modning av myeloide celller til granulocytter kan forklare de økte leukocyttnivåene. Forfatterne selv understreker at et lavt antall og et observasjonelt studiedesign er blant svakhetene til studien (8).

Generelt omtales klozapinindusert leukocytose og granulocytose svært lite i kapitler som omtaler klozapinbehandling av schizofreni i UpToDate og BMJ Best Practice.

UpToDate angir at pasienten bør gjennomgå hematologisk utredning ved bekymring for hematologisk betinget malignitet ved bruk av klozapin (9). Forfatterne gjengir en studie av over 140 000 rapporter på bruk av klozapin i VigiBase, WHOs bivirkningsdatabase, og fant da at klozapinbehandling er assosiert med malignt lymfom og leukemi med justert odds ratio på henholdvis 9,14, (tilhørende 95% konfidensintervall 7,75-10,77) og 3,54 (tilhørende 95% konfidensintervall 2,97-.4,22).

I utgangspunktet kan man altså kontinuere klozapinbehandling etter en differensialdiagnostisk vurdering (6,7). I tillegg er det ofte ut fra en totalvurdering viktig å ikke frata pasienten presumptivt effektiv antipsykotisk behandling som også reduserer forekomst av følgetilstander som suicidforsøk og andre uheldige hendelser knyttet til grunnsykdommen.

Mekanismen er som sagt ukjent eller kun tentativ, og vi har ikke funnet omtale av hvorvidt benmarg og immunforsvar affiseres på lengre sikt og kan ikke besvare den delen av spørsmålet.

Referenser:
  1. RELIS database 2015; spm.nr. 3967, RELIS Nord-Norge. (www.relis.no)
  2. RELIS database 2015; spm.nr. 5733, RELIS Sør-Øst. (www.relis.no)
  3. Direktoratet for medisinske produkter. Preparatomtale (SPC) Leponex. https://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 22. september 2021).
  4. Nasjonal brukerhåndbok i biokjemi. Leukocytter, B. Versjon 3.1. (Sist publisert: 15. november 2021).
  5. Jibson MD. Second-generation and other antipsychotic medications: Pharmacology, administration, and side effects. Version 53.0. In: UpToDate. https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 23. oktober 2024).
  6. Nielsen J, Correll CU et al. Termination of clozapine treatment due to medical reasons: when is it warranted and how can it be avoided? J Clin Psychiatry. 2013 Jun; 74(6): 603-13.
  7. Paribello P, Manchia M et al. Leukocytosis Associated with Clozapine Treatment: A Case Series and Systematic Review of the Literature. Medicina (Kaunas). 2021 Aug 11; 57(8): 816.
  8. Tabara MF, Akar CB et al. Significant haematological alterations in clozapine-treated patients: prevalence and clinical correlation. Acta Neuropsychiatr. 2024 Nov 21: 1-5.
  9. Freudenreich O, McEvoy J. Schizophrenia in adults: Guidelines for prescribing clozapine. Version 38.0. In: UpToDate. https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 10. desember 2024).