Coilet/klipset aneurisme og bruk av triptaner.
Fråga: Vedrørende pasienter som er behandlet (med klipsligatur eller coil) for cerebralt aneurisme uten ruptur ("kaldt aneurisme"), dvs. at pas. aldri har hatt hjerneblødning/SAB/hjerneinfarkt og aneurismet er sikret med coil eller clips:
Er det trygt for disse pasientene å bruke triptan mot migrene?
Sammanfattning: Vi har ikke funnet noen randomiserte studier som direkte vurderer risiko for komplikasjoner ved bruk av triptaner hos pasienter med kalde aneurismer som er coilet. Det kan være sammenhenger mellom hodepine og aneurismer og det må utelukkes at hodesmerter ikke skyldes andre årsaker enn migrene, f.eks aneurisme. Noen kroniske hodepiner kan forbedres med kirurgisk reparasjon av aneurismer, mens andre kan forverres.
Når det gjelder sikker behandling av migrene i forbindelse med cerebrale aneurismer med triptaner og ergotderivater som DHE (dihydroergotamin), enten tilfeldig eller etter kirurgisk reparasjon, er dette uklart og det er betydelig mangel på bevis som adresserer dette spørsmålet. Imidlertid antyder den begrensede mengden data som er tilgjengelig om dette emnet at mye av nølingen og bekymringen for bruk av triptaner eller DHE i forbindelse med aneurismer kan være overdreven og ubegrunnet.
Triptaner bør unngås i de akutte eller subakutte stadiene av intrakraniell blødning eller subaraknoidalblødning på grunn av potensiell karinstabilitet og risiko for vasospasme, som kan være forbundet med disse hendelsene. Uansett er mer bevis og kliniske studier absolutt nødvendig før man kan bekrefte sikker bruk av disse medisinene i disse pasientpopulasjonene.
I dette konkrete tilfellet anbefaler vi at legen konfererer med nevrokirurg for å avklare om det aktuelle coilede aneurisme virker stabilt mtp. tidligere intervensjon med coiling, beliggenhet og størrelse. Vi anbefaler at det gjøres en tverrfaglig vurdering av nevrokirurg, nevrolog og fastlege med tanke på nytte -risikoforholdet for pasienten og tilrettelegger videre behandling og oppfølging etter en slik vurdering. Pasienter med langvarig hodepine eller migrene bør gjennomgå hjerneskanning for å utelukke en underliggende vaskulær årsak som kan tillate kurativ behandling.
Svar: Det er vesentlig at man ved hodesmerter hos disse pasientene har utelukket at smertene ikke er relatert til komplikasjoner av coiling eller på andre måter er relatert til aneurismet, og at hodesmertene virkelig er migreneanfall.
Coiling av cerebrale aneurismer og relevante komplikasjoner
Vi refererer fra artikkelen «Treatment of cerebral aneurism» i UpToDate for å forstå eventuelle sammenhenger med komplikasjoner etter coiling av cerebrale aneurismer; Det brukes endovaskulær terapi «Guglielmi elektrolytisk avtakbare coilsystem» som ble introdusert på begynnelsen av 1990-tallet. Platina-coiler settes inn i lumen av aneurismen. En lokal trombe dannes deretter rundt coilene, og oblitererer aneurismesekken. Komplikasjoner ved endovaskulær coiling inkluderer tromboembolisme og intraprosedyral aneurismebrudd. Begge disse komplikasjonene er noe vanligere i forbindelse med SAH enn for urupturerte aneurismer (dvs. kalde aneurismer). Tromboembolisme forekom i 12,5 prosent av endovaskulært behandlede aneurismer i en studie. Aneurismestørrelse >10 mm og halsstørrelse >4 mm var risikofaktorer for denne komplikasjonen. Selv om det ikke er bevist nytteeffekt, brukes en kombinasjon av heparin og/eller antiblodplatebehandling i de fleste sentre for å minimere følgetilstander. I en annen studie UpToDate refererer til opplevde 9,3 prosent av pasientene en tromboembolisk hendelse under coiling til tross for bruk av heparin og aspirin. I en tredje studie referert til ser det ut til at GIIB/IIIa-hemmere er tryggere for denne indikasjonen enn trombolytiske midler. Intraprosedyral aneurismebrudd forekom i 5 prosent hos de 299 pasienter med aneurismal SAH behandlet med coil embolisering i CARAT-studien. Periprosedyral død eller funksjonshemming var mer sannsynlig hos pasienter med denne komplikasjonen sammenlignet med de uten brudd (34 versus 17 prosent). Andre studier har vist lignende rater av intraprosedyral brudd under endovaskulær coiling på 4 til 5 prosent. Blant forskjellige serier har risikofaktorer for denne komplikasjonen variert og inkludert liten aneurismestørrelse, lokalisering i midtre cerebral arterie, rupturert versus urupturert status og hypertensjon. Ved coilede aneurismer synes det også å være mer sannsynlig enn ved klippede aneurismer, at man må gjenta prosedyrer og kreve ytterligere intervensjon (1). Det er viktig å ha en forståelse for utgangsrisiko for komplikasjoner ved slike tilstander (cerebrale aneurismer) for å kunne vurdere en eventuell tilleggsrisiko ved f.eks bruk av triptaner.
Triptanenes karkontraherende effekt og eventuelle risiko mtp. aneurisme ruptur
Triptaner er selektive serotoninagonister som virker på 5-HT1B- og 5-HT1D reseptorer. De virker karkontraherende på kranielle arterier og hemmer smerteimpulser formidlet gjennom trigeminusnerven og mulig modulerende effekt i sentralnervesystemet. Triptanene har mindre karkontraherende effekt på koronarkar enn ergotamin. Alle triptaner gir vasokonstriksjon av store cerebrale og durale konduktanskar. Særlig kontraheres a. carotis interna, a. cerebri media og a. vertebrobasilaris. Dessuten vil en selektiv konstriksjon av arteriovenøse anastomoser i carotissengen medføre nedsatt gjennomblødning i disse. Disse effektene medieres via selektiv binding til 5-HT1B-reseptorer, som finnes i rikelig omfang i muskelcellelaget i større arterier i carotiskretsløpet (2). Det er viktig at små motstandskar antakelig ikke kontraheres, hvilket medfører at cerebral blodgjennomstrømming ikke blir redusert etter inntak av medikamentene (3).
Vi forstår det slik at spørsmålsstiller lurer på om det er økt risiko for komplikasjoner ved bruk av triptaner ved «kalde aneurismer» og at spørsmålsstillingen relateres til triptanenes karkontraherende egenskaper. Generelt kan vi si at aneurismer i hjernens arterier er viktig årsak til hjernehinneblødning (subaraknoidalblødning). Aneurismer forblir ofte uoppdaget inntil de rupturerer og forårsaker blødning. Disse aneurismene kalles varme aneurismer, men tidvis påvises aneurismer mer som et tilfeldig funn. Dvs. aneurismer som ikke har blødd kalles kalde aneurismer. Avhengig av pasientens alder og konstitusjon, samt aneurismets størrelse, beliggenhet og konfigurasjon, tilbys behandling for å forhindre (re-)blødning og potensiell død. Behandlingen er da enten endovaskulær eller kirurgisk.Uansett metode er formålet å rekonstruere karveggen på en slik måte at aneurismet ekskluderes fra blodsirkulasjonen (4). Rent teoretisk vil man kunne tenke seg at endrede trykkforhold i karene skulle kunne påvirke risikoen for komplikasjoner. Forøvrig er hensikten med coiling av kalde aneurismer som nevnt ovenfor, å ekskludere aneurisme fra blodsirkulasjonen og nettopp gjennom dette isoleres også det tidligere aneurismet fra påvirkning av eventuelle endrede trykkforhold i karene. Det er også oppgitt at små motstandskar antakelig ikke kontraheres. Vi vil likevel påpeke at det er forhold ved selve beliggenheten og størrelsen av aneurismene som påvirker gjenåpning av aneurismer. Studien «Coiling of intracranial aneurysms: a systematic review on initial occlusion and reopening and retreatment rates» publisert i 2009 fant man at ved oppfølging viste en femtedel av alle coilede intrakraniale aneurismer gjenåpning, hvorav halvparten blir behandlet på nytt. Mulige risikofaktorer for gjenåpning av aneurismer er lokalisering i den bakre sirkulasjonen og størrelse >10 mm (5).
Studier, preparatomtalen og UpToDate
Studien «Headache, cerebral aneurysms, and the use of triptans and ergot derivatives» publisert i 2015 gjennomgår litteraturen angående anatomi, patofysiologi og sammenhengen mellom hodepine, ubehandlede aneurismer versus kirurgisk behandlede aneurismer, og bruk av triptaner og ergotderivater for migrenebehandling. Forfatteren konkluderer med at forsiktighet og unngåelse av bruk av triptaner og ergotderivater for migrene i forbindelse med aneurismer ikke er støttet av nåværende bevis, og mye av denne bekymringen kan være overdreven og ubegrunnet, selv om mer bevis som bekrefter sikkerheten er nødvendig (6). Preparatomtalen for Naratriptan Orifarm oppgir at tidligere cerebrovaskulær sykdom eller transitoriske iskemiske anfall er kontraindikasjoner for bruk av legemidlet (7).
I RELIS sak nr. 9089 fra 2022 oppgis det at observasjonsstudier og en kohortestudie ikke har vist noen sikker økt risiko for hjerneinfarkt ved bruk av triptaner, men at triptaner likevel er relativt kontraindisert hos pasienter med vaskulær sykdom, og bør unngås helt hos pasienter med hjerneinfarkt eller manifest koronarsykdom (8). I denne vurderingen refererte RELIS til oversiktsartikkelen «Migraine and stroke» publisert i 2018 hvor forfatterne av artikkelen konkluderte med at migrene med aura er assosiert med en dobling av risikoen for hjerneinfarkt, men det er ingen sikker økt risiko blant personer med migrene uten aura. Røyking, p-pillebruk og hyppige migreneanfall øker risikoen. Det ser også ut til å være en noe høyere forekomst av hjerneblødning hos personer med migrene med og uten aura (9). Vi bemerker at det her ikke er angitt noen økning i blødning som følge av aneurismerupturer. Det er heller ikke nevnt under avsnittet «mulige biologiske mekanismer» i underavsnittet «kardiovaskulære forhold» at aneurismeruptur skulle være årsak til hjerneinfarkt eller blødning. Likevel er det anslått at rundt 80% av subaraknoidalblødningene skyldes ruptur av intrakraniale aneurismer. De resterende 20 % kan være forårsaket av andre faktorer som arteriovenøse malformasjoner, traumer, vaskulitt, koagulopatier, eller idiopatiske årsaker (10).
Ved søk i «The Mednet» svares det følgende; «There is no evidence that the use of triptan in patients with an unruptured cerebral aneurysm, or in those who have a history of ruptured aneurysm that have been coiled or clipped, increases the risk of serious adverse events. I would not use them in the setting of acute subarachnoid hemorrhage...». Forfatteren av artikkelen “Triptans for Migraine Patients With Vascular Risks: New Insights, New Options” publisert i 2019 oppgir at utover risikoen for iskemisk hjerneslag, blir klinikeren ofte konfrontert med migrenepasienter som er kjent for å ha en medfødt cerebrovaskulær anomali som aneurisme eller arteriovenøs malformasjon (AVM). Kasusrapporter som involverer triptan-relaterte cerebrovaskulære komplikasjoner i denne pasientgruppen eksisterer, men gir ingen definitiv støtte for årsakssammenheng (11). Forfatteren av ovenfornevnte artikkel viser til den retrospektiv studien «Headache, cerebral aneurysms, and the use of triptans and ergot derivatives» hvor 10 pasienter med ubehandlede aneurismer og 10 pasienter med coilede aneurismer brukte triptaner, uten at det oppsto komplikasjoner (12). Videre vises det til studien «Prospective large-scale study of the tolerability of subcutaneous sumatriptan injection for acute treatment of migraine» av 12,339 migrenepasienter som brukte injiserbar sumatriptan. I denne studien ble det ikke rapportert noen intrakranielle blødninger over en 1-års periode. Siden omtrent 5% av befolkningen har et asymptomatisk aneurisme, kan dette tolkes som i det minste noe beroligende (13).
- Singer R. Ogilvy C et al. Treatment of cerebral aneurysms. Topic 90190 Version 16.0. In: UpToDate. https://www.helsebiblioteket.no/. Søkt 28.02.2025.
- Longmore J, Shaw D et al. Differential distribution of 5-HT1D- and 5-HT1B-immunoreactivity within the human trigeminocerebrovascular system: implications for the discovery of new antimigraine drugs. Cephalalgia 1997; 17: 833 – 42.
- Ferrari M, Haan J et al. Cerebral blood flow during migraine attacks without aura and effect of sumatriptan. Arch Neurol 1995;52:135 – 9.
- Meling T. Cerebral revaskularisering.03.april.2013. Kirurgen. Norsk kirurgisk forening. Cerebral revaskularisering - Kirurgen. Søkt 02.03.2025.
- Ferns S.Sprengers M et al. Coiling of intracranial aneurysms: a systematic review on initial occlusion and reopening and retreatment rates. Stroke. 2009 Aug;40(8):e523-9. Søkt 04.03.2025.
- Baron E. Headache, cerebral aneurysms, and the use of triptans and ergot derivatives. Headache . 2015 May;55(5):739-47. Søkt 05.03.2025.
- Direktoratet for medisinske produkter. Preparatomtale (SPC). Naratriptan Orifarm. https://www.legemiddelsok.no/. Søkt 05.03.2025.
- RELIS database 2022; spm.nr. 9089, RELIS Midt-Norge. (www.relis.no). Søkt 05.03.2025.
- Winsvold B. Marvik A et al. Migraine and stroke. Tidsskr Nor Laegeforen. 2018 Feb 19;138(4). Søkt 06.03.2025.
- Munthe-Kaas R.Hagberg G et al. Håndtering av aneurismal subaraknoidalblødning i Norge. Indremedisineren 31.03.2023. Håndtering av aneurismal subaraknoidalblødning i Norge | Indremedisineren. Søkt 10.03.2025.
- Leroux E.Rothrock. Triptans for Migraine Patients With Vascular Risks: New Insights, New Options. Headache. 2019 Oct;59(9):1589-1596. Søkt 06.03.2025.
- Baron EP. Headache, cerebral aneurysms, and the use of triptans and ergot derivatives. Headache.2015;55:739-747.
- QuinnS.Davis R et al. Prospective large-scale study of the tolerability of subcutaneous sumatriptan injection for acute treatment of migraine. Cephalalgia. 1999 May;19(4):223-31. Prospective Large-Scale Study of the Tolerability of Subcutaneous Sumatriptan Injection for Acute Treatment of Migraine (sagepub.com). Søkt 07.03.2025.