Frågedatum: 2025-05-15

RELIS database 2025; id.nr. 18413, RELIS Sør-Øst

Østrogen ved cerebral småkarsykdom hos kvinnelig pasient uten kardiovaskulære hendelser

Fråga: En lege har en kvinnelig pasient i slutten av sekstiårene som har fått påvist små karsykdom på MR caput, tilsvarende Fazeka gr I-II. Ingen tegn til kognitiv svikt, ingen gjennomgåtte infarkter. Pasienten står på østrogentilskudd for behandling av overgangsplager. Hun hadde før legetimen her fått beskjed av fastlegen om at hun hadde demens (hvilket ikke stemmer), og hadde selv lest et sted at man ikke skal bruke østrogenpreparater ved demens. Hun har derfor sluttet, men har da fått tilbake mye plager med hetetokter etc. Er det noen evidens for å fraråde bruk av østrogen preparater ved påvist småkarsykdom uten gjennomgått hjerneinfarkt eller andre kardiovaskulære hendelser?

Sammanfattning: Vi har drøftet problemstillingen med spørsmålstiller og informert om at det ikke er anbefalt å bruke østrogen mer enn 10 år eller etter 60 år. For detaljer se over i vurderingen.

Svar: Cerebral småkarsykdom
Småkarsykdom (også kalt cerebral småkarsykdom) refererer til sykdom i hjernens små blodårer, det vil si arterioler, kapillærer og venoler. Denne tilstanden fører til strukturelle og funksjonelle endringer i de små karene, noe som igjen kan gi skade på omkringliggende hjernevev. Småkarsykdom er en hyppig årsak til hjerneinfarkt, særlig de såkalte lakunære infarktene, som er små infarkter dypt i hjernen. Klinisk kjennetegnes dette ofte av isolert halvsidige lammelser eller nummenhet uten andre typiske symptomer på større hjerneslag. Småkarsykdom er assosiert med risikofaktorer som høyt blodtrykk, diabetes, overvekt og høyt kolesterol, og forekomsten øker med alderen. I tillegg til lakunære infarkter kan småkarsykdom påvises som hvite substans-forandringer (white matter hyperintensities), mikroblødninger og atrofi på MR-bilder av hjernen (1,2). Vi nevner kort at småkarsykdom representerer 20-30 % av alle slag(3). Hos en del pasienter med demens etter hjerneslag er demenstilstanden reversibel (4). I studien «Incidence and prevalence of dementia associated with transient ischaemic attack and stroke: analysis of the population-based Oxford Vascular Study» fant man en forekomst av demens på 34 % ett år etter et stort hjernslag, 8% etter et lite hjerneslag og 5% etter TIA. Risiko for demens etter et stort hjerneslag var nær 50 ganger høyere enn i den generelle befolkningen med samme alder og kjønn(5).

Fazeka-skalaen er et mye brukt system for å gradere mengden hvite substans-forandringer (white matter hyperintensities, WMH) på MR av hjernen, som ofte skyldes kronisk småkarsykdom. Skalaen deler forandringene inn i to områder: periventrikulær hvit substans og dyp hvit substans. Hver region graderes fra 0 til 3 etter utbredelse og sammenflytning av lesjonene: Periventrikulær hvit substans: 0 = Ingen forandringer. 1 = "Caps" eller blyanttynn linje. 2 = Jevn "halo". 3 = Uregelmessig signal som strekker seg inn i dyp hvit substans. Dyp hvit substans: 0 = Ingen forandringer. 1 = Punktformede forandringer. 2 = Begynnende sammenflytning (konfluens). 3 = Store sammenflytende områder. Fazeka grad I tilsvarer milde forandringer (enten tynne linjer rundt ventriklene eller få små punktformede lesjoner i dyp hvit substans). Fazeka grad II innebærer moderate forandringer, enten som en jevn "halo" rundt ventriklene eller begynnende sammenflytning av lesjoner i dyp hvit substans(6).

Østrogenbruk hos kvinner > 60 år. Østrogenbruk ved småkarsykdom
Det er ikke anbefalt å fortsette med menopausal hormonell terapi (MHT) etter fylte 60 år. Slik behandling skal gis på omfattende individuell vurdering. Kvinner som har bevart uterus og ikke har gestagen-spiral skal behandles med både østrogen og gestagen. Kvinner som har fjernet uterus eller har gestagen spiral behandles med kun østrogen (7). Etter 60 år og behandling over ti år sees en økning med brystkreft som gjør at en slik behandling frarådes. Insidens av brystkreft hos kvinner uten MHT er 6.3 %. Insidens hos kvinner etter 5 års bruk av MHT er 8.3 %. Insidens etter 10 år med MHT er 10.3 % (8). Peroralt østrogentilskudd øker også risikoen for venøs tromboembolisme, mens transdermal MHT ikke øker risikoen. Transdermal MHT gir lavere risiko for tromboembolisk hjerneslag enn peroral MHT, og lav dose (tilsvarende = 50 mikrogram) ga laveste risiko (9). Vi har ikke funnet direkte forskning eller studier som sier noe spesifikt om østrogens påvirkning på og utvikling av cerebral småkarsykdom, men det er rimelig å anta at økt risiko for iskemisk hjerneslag også omfatter lakunære infarkter og hvite substans forandringer, som er typiske manifestasjoner av småkarsykdom (1). Behandling med kun østrogen øker risikoen for endometriekreft med 2-3 ganger og risikoen øker med dosestyrke og behandlingsvarighet. For kvinner > 60 år anbefales det ikke å starte med østradiol behandling for osteoporose. I stedet anbefales alendronat, zoledronat eller denosumab (10). Utifra den informasjon som foreligger taler mye mot å bruke østrogen til kvinner over 60 år.

Ikke-hormonelle preparater ved vasomotoriske symptomer (VMS) ved menopause
Det kan forekomme tilbakefall av VMS ved seponering av MHT/østrogen. Det anbefales å se dette an 4 uker for ny vurdering av symptomene og vurdere etiologien (8). Redusert østrogenmengde etter seponering av MHT vil kunne påvirke det termoregulatoriske senteret i hypothalamus. Nevrokinin B (NKB) er et protein produsert i hjernen som regulerer hjernens temperaturkontrollsenter. Det termoregulatoriske senteret i hypothalamus er innervert av kisspeptin/neurokinin B/dynorphin (KNDy)-neuroner som stimuleres av NKB og hemmes av østrogen. Etter overgangsalderen synker østrogenet og NKB-signalering øker, noe som resulterer i uregulert KNDy-nevronaktivering og vasomotoriske symptomer. Når pasienten seponerer MHT vil naturligvis tilgangen av østrogen og dets hemmende effekt på kisspeptin/neurokinin B/dynorphin (KNDy)-neuroner kunne føre til VSM.

Virkestoffet fezolinetant (Handelsnavn Veoza) er en selektiv Neurokinin 3 (NK3) antagonist som reduserer varmesignaler som trigger vasomotoriske symptomer. Det gir bedre søvn og ca. 60 % reduksjon av hetetokter (11).

1. Salvesen R. Akutt hjerneinfarkt – diagnostikk av undergrupper.Tidskriftet Norsk Lægeforening.2002.122:183-5. Akutt hjerneinfarkt – diagnostikk av undergrupper | Tidsskrift for Den norske legeforening. Søkt 03.04.2025.
2. Fladby T. Cerebral small vessel disease in native Norwegians and Non-Western immigrants Prosjekt. 2016 skuttrapport. Forskningsprosjekter. Søkt 03.04.2025.
3. Norsk elektronisk legehåndbok. Hjerneslag og TIA. https://legehandboka.no/. Søkt 03.04.2025.
4. Snaphaan L.de Leeuw F. Poststroke memory function in nondemented patients: a systematic review on frequency and neuroimaging correlates. Stroke. 2007 Jan;38(1):198-203. Søkt 03.04.2025.
5. Pendlebury S.Rothwell P et al. Incidence and prevalence of dementia associated with transient ischaemic attack and stroke: analysis of the population-based Oxford Vascular Study. Lancet Neurol . 2019 Mar;18(3):248-258. Søkt 04.04.2025.
6. Helse vest. Aslaksen A. MR-caput-demens og nevrodegenerative sykdommer. MR caput - demens og nevrodegenerative sykdommer. Oppdatert 08.08.2024.
7. Norsk gynekologisk forening. Menopause. Metodebok. Søkt 05.04.2024.
8. RELIS. Riktigere bruk av menopausal hormonterapi (MHT). KUPP_brosjyre_MHT_2020-A4innstikk.pdf. Søkt 05.04.2025.
9. Renoux C, Dell'aniello S et al. Transdermal and oral hormone replacement therapy and the risk of stroke: a nested case-control study. BMJ. 2010;340:c2519. Søkt 06.04.2025. (10) Norsk gynekologisk forening. Risiko og langtidseffekter ved MHT – utfyllende informasjon. Metodebok. Søkt 05.04.2024.
10. Gynekologi. Menopause. Alternativer til hormonbehandling. Ikke-hormonal farmakologisk behandling. Metodebok. Søkt 07.04.2025.