Kombinert behandling med tirzepatid og bupropion/naltrekson(Mysimba).
Fråga: En pasient (kvinne i 40-årene) har tidligere gått på bupropion-naltrekson(Mysimba) i mange år. God effekt og gjennomført kirurgi for overflødig hud. Gikk i 5 måneder på semaglutid (Wegovy) i tillegg til Mysimba med noe additiv effekt hvor hun nå har gått ned ytterligere. Byttet i begynnelsen av 2025 over fra Wegovy til Mounjaro men da ble Mysimba seponert grunnet frykt for GI-bivirkninger (som også er kjent hos denne kvinnen). Aktuelt på Mounjaro-dose 7,5 mg og trives på denne dosen. Hun har ikke behov for å gå noe særlig ytterligere ned i vekt, men hun etterspør selv å kunne få legge til Mysimba igjen ettersom hun også psykisk følte seg mer stabil på denne.
Lege forsøkte å lete i tilgjengelig litteratur vedrørende kombinasjonen GLP1-analoger og Mysimba men finner lite. Spør derfor her om hjelp til å finne eventuelle fordeler og ulemper med kombinasjonen av disse to og om det i det hele tatt er forsvarlig?
Sammanfattning: Vi drøftet saken med spørsmålsstiller på telefon.
Spørsmålsstiller har anført at pasienten nå ikke har noe behov for å gå noen særlig ytterligere ned i vekt. Vi forstår dette som at videre bruk legemidler av legemidler nå har til hensikt å opprettholde nåværende vekt. I denne forbindelse gjør vi oppmerksom på at man kan oppleve betydelig vektoppgang ved seponering av de vektreduserende legemidlene dersom man ikke i den vektreduserende perioden har endret diett med redusert kalori innhold og har økt den fysiske aktiviteten. Ved de vektreduserende legemidlene vil man ikke bare redusere fettmassen, men også den fettfrie massen dvs. skjelettmuskulatur. Likevel vil man forholdsmessig tape mer fett enn skjelettmuskulatur. Det likevel viktig å øke den fysiske aktiviteten slik at man ivaretar og gjerne øker andelen av skjelettmuskulatur. Ved å øke forholdsmessig massen av skjelettmuskulatur til fettmasse vil man få en fordelaktig metabolisme. Hos pasienter som har oppnådd ønsket vekt blir det lettere med økt fysisk aktivitet. Det er viktig å øke massen av skjelettmuskulatur før man eventuelt vurderer å seponere det vektreduserende legemidlet slik at man unngår uønsket vektoppgang av fettmasse.
Mysimba er et kombinasjonpreparat bupropion/naltrekson. Bupropion er et atypiske antidepressiva. Det hemmer nevralt reopptak av noradrenalin og dopamin slik at mengden av disse transmitterne i synapsespalten øker. Ved seponering av Mysimba seponeres også bupropions antidepressive effekt. Ved tegn på depresjon må pasienten vurderes for dette med vanlig utredning med f.eks MADRs. og behandles etter retningslinjer for behandling av depresjon. Kombinasjonsbehandling med Mysimba og f.eks Monjaro vil øke risiko for bivirkninger, se over i vurderingen. Dette er drøftet med behandlende lege.
Tirzepatid (Mounjaro) viser en overlegen vektreduserende effekt sammenlignet med semaglutid og andre vektreduserende legemidler, spesielt ved høyere doser. Dette gjør det til et lovende alternativ for pasienter som trenger mer intensiv vektkontroll. Valg av preparat bør likevel baseres på individuelle faktorer som toleranse, komorbiditeter, tilgjengelighet, risiko for bivirkninger og ikke minst pris.
Svar: Vektreduserende legemidler relatert til vekt og fysiologi
Overvekt er definert som BMI 25,0-29,9 kg/m2. Sykelig overvekt er fedme grad 3 eller fedme grad 2 pluss minst en vektrelatert følgesykdom eller risikofaktor. Fedme er definert som BMI 30,0 kg/m2 eller mer, og inndeles i; Grad 1 (BMI 30,0-34,9 kg/m2 ). Grad 2 (BMI 35,0-35,9 kg/m2). Grad 3 (BMI 40,0 kg/m2 eller mer).
Vi har ingen opplysninger om pasientens tidligere eller nåværende BMI status eller eventuelle komorbide tilstander. Vi understreker derfor på generelt grunnlag følgende: Personer med fedme eller overvekt pluss minst en kardiovaskulær risikofaktor eller vektrelatert følgesykdom, bør tilbys vektreduserende behandling gjennom en god dialog mellom pasient og behandler om behandlingsstrategien (samvalg). Internasjonale retningslinjer anbefaler at fedme bør behandles som en kronisk sykdom. Et behandlingsmål på 5-10% vektreduksjon i løpet av 6-12 måneder anbefales generelt, men større vektreduksjon (eks >15%) kan være indisert ved alvorlig fedme og/eller vektrelaterte følgesykdommer(1).
Effekt av de forskjellig vektreduserende legemidlene
-Bupropion-naltrekson (Mysimba) 8mg/90 mg depotablett, fra 1 tbl dgl til 2 tbl 2 ganger daglig gir gjennomsnittlig en placebojustert vektreduksjon 4,0%. Det foreligger flere kontraindikasjoner på Mysimba: hypertensjon, tidligere krampeanfall, avvenning alkohol eller benzodiazepiner, bipolar lidelse, anoreksi, bulimi, samt pågående opioidbehandling. Mangler sikkerhetsdata på hjerte- karsykdom, og preparatet bør brukes med forsiktighet hos pasienter med slik sykdom. Behandling avbrytes etter 16 uker (fra behandlingsstart) hvis < 5% vektreduksjon. Bivirkninger rapportert av = 5 % av deltakere i kliniske studier i 56 uker inkluderte kvalme, obstipasjon, hodepine, oppkast, svimmelhet, insomni, munntørrhet og diaré. Opptil 50 % av deltakere i kliniske studier droppet ut av behandlingen innen ett år(2).
Aktuelle vektreduserende legemidler
-Liraglutid (Saxenda) 3,0 mg s.c injeksjon 1 gang daglig. Gj.sn. placebojustert vektreduksjon 5,4%. Behandling avbrytes etter 12 uker på maks tolererbare dose hvis < 5% vektreduksjon. -Semaglutid(Wegovy) 2,4 mg injeksjon ukentlig. En klinisk, randomisert kontrollert head-to-head-studie har vist at ukentlig semaglutid 2,4 mg (Wegovy®) har nesten 3 ganger så stor vektreduserende som liraglutid 3,0 mg daglig (14% vs 5% placebojustert effekt etter 68 uker). -Tirzepatid (Mounjaro) Tirzepatid øker glukosefølsomheten til ß-celler i pankreas. Insulinsekresjon i første og andre fase øker på en glukoseavhengig måte. Tirzepatid forsinker tømming av magesekken, noe som kan føre til langsommere glukoseabsorpsjon etter måltid og en gunstig effekt på postprandial glykemi. Tirzepatid indusert forsinket tømming av magesekk avtar over tid. I Surmont-studien som det refereres til i preparatomtalen til Mounjaro oppgis følgende doseavhengig effekt; 5 mg: -15 %. 10 mg: -19,5 %. 15 mg: -20,9 %. Dette er sammenlignet med -3,1 % for placebo (3). En systematisk oversikt fant en gjennomsnittlig vektreduksjon på -9,81 kg med tirzepatid versus placebo(4). I en studie med intensiv livsstilsintervensjon før behandling, oppnådde tirzepatid -24,3 % total vektreduksjon over 72 uker, mot -4,5 % for placebo (5). Tirzepatid viser større absolutt vekttap enn semaglutid ved høyere doser (f.eks. -20,9 % vs. -15,8 %). Begge legemidlene har doseavhengig effekt, men tirzepatid har flere trinn for dosetitrering (opptil 15 mg ukentlig). Tirzepatid kombinerer GLP-1- og GIP-reseptoragonistisk effekt, noe som kan forklare den sterkere metabolske effekten. Begge preparater har hovedsakelig gastrointestinale bivirkninger (kvalme, diaré). Semaglutid er godt dokumentert over lengre tid (4 år i SELECT-studien), mens langtidsdata for tirzepatid fortsatt er begrense
Kombinasjonsregimer med vektreduserende legemidler
En retrospektiv kohortstudie fra 2024 undersøkte effekten av å legge til bupropion-naltrekson hos pasienter som allerede brukte GLP-1-analoger for vektreduksjon. Studien viste at kombinasjonen ga en additiv vektreduksjon på rundt 4–5 % total kroppsvekt, både hos de som responderte og de som ikke responderte på GLP-1-analogen alene (6). Et slikt kombinasjonsregime vil selvfølgelig risikoen for bivirkninger øke, se avsnittet ovenfor.
Andre kilder for mer informasjon
Vi anbefaler vår vurdering «Aktuelt om GLP-1-analoger til vektreduksjon» fra 05.02.2024, det har kommet noen endringer på f.eks tirzepatid (Mounjaro) som nå har godkjent markedsføringstillatelse for vektreduksjon(7). En annen svært relevant vurdering til denne saken er RELIS publikasjonen «Bupropion-naltrekson (Mysimba): vektreduksjonens venn eller fiende? EMA advarer om bivirkninger og interaksjoner» publisert 13.11.2024. Vi oppsummerer kort fra publikasjonen:
«Behandling med Mysimba Behandlingen har blitt rangert nest lavest av alle behandlinger med vektreduserende effekt i en oversiktsartikkel i European Heart Journal, og har vist seg å være mindre effektiv for vektnedgang enn GLP-1-analoger».
«På grunn av risiko for potensielt alvorlige bivirkninger er ikke bupropion-naltrekson anbefalt som førstevalg i den amerikanske kilden UpToDate ved behandling av overvekt. Legemiddelet har også, på grunn av de potensielt alvorlige bivirkningene, vært på det franske uavhengige tidsskriftet Prescrires liste over legemidler som bør unngås siden 2017».
«EMA valgte nylig å gå ut med en sterkere advarsel om interaksjoner mellom Mysimba (naltrekson-bupropion) og opioidholdige legemidler. Årsaken er at det kan oppstå sjeldne, men svært alvorlige og potensielt livstruende, bivirkninger som serotonergt syndrom og krampeanfall ved samtidig bruk. For å minimere denne risikoen anbefaler EMA at naltrekson-bupropion ikke brukes hos personer som får behandling med opioider. Dette kommer i tillegg til de eksisterende kontraindikasjonene om at naltrekson-bupropion ikke må brukes av personer på langvarig behandling med opioider. I tillegg vil det få store konsekvenser hvis pasienter som skal ha kirurgiske inngrep ikke får god nok smertelindring på grunn av interaksjon med naltrekson. På bakgrunn av dette anbefaler EMA at man ved planlagte kirurgiske inngrep pauser behandlingen med naltrekson-bupropion minst tre dager før behandling med opioider. Det foreligger også en farmakokinetisk interaksjon mellom tramadol, kodein og bupropion. Bupropion hemmer, via leverenzymet CYP2D6, metabolisme av både tramadol og kodein til aktive metabolitter. Konsekvensen er nedsatt konsentrasjon av aktive metabolitter og økt risiko for terapisvikt (manglende smertedemping). Bupropion i kombinasjon med tramadol og kodein er derfor lite hensiktsmessig, og bør unngås. Doseøkning kan heller ikke anbefales på grunn av kraftig økning i nivåene av modersubstans med risiko for bivirkninger. Dette vil også medføre en uforutsigbar, og mulig utilstrekkelig, økning i nivåene av aktiv metabolitt».
«I kliniske studier (unntatt CVOT-studien), med totalt 4536 pasienter, ble det sett psykisk sykdom hos 22,2% av pasientene på naltrekson-bupropion mot 15,5 % i placebogruppen. De mest hyppige var angst, søvnforstyrrelser og psykotiske symptomer. Det er i tillegg rapportert om svimmelhet og kognitive symptomer som blant annet oppmerksomhetssykdom, hukommelsessvikt og tretthet. Pasienter med bipolar lidelse skal ikke behandles med naltrekson-bupropion. Som for andre antidepressiva har også bupropion vist en økt risiko for selvmordsrelatert atferd sammenlignet med placebo. I tillegg er blant annet insomni, agitasjon, angst og forvirring kjente psykiske bivirkninger av bupropion»(8).
Referenser:- (1) Norsk legemiddelhåndbok. T3.7 Fedme. https://www.legemiddelhandboka.no/. Søkt 30.03.2025. (2) Norsk legemiddelhåndbok. T3.7 Fedme. https://www.legemiddelhandboka.no/. Søkt 30.03.2025. (3) Direktoratet for medisinske produkter. Preparatomtale. Mysimba. https://www.legemiddelsok.no/. Søkt 30.03.2025. (4) Lin F. Yu B et al. Weight loss efficiency and safety of tirzepatide: A Systematic review . PLoS One . 2023 May 4;18(5). Søkt 05.04.2025. (5) Wadden T. Chao A et al. Tirzepatide after intensive lifestyle intervention in adults with overweight or obesity: the SURMOUNT-3 phase 3 trial. Nat Med. 2023 Nov;29(11):2909-2918. Søkt 07.04.2025. (6) Naude J.Zentner A et al. Effect of combined GLP-1 analogue and bupropion/naltrexone on weight loss: a retrospective cohort study. J Obes (Lond). 2024 Aug;48(8):1118-1125. Søkt 09.04.2025. (7) Aktuelt om GLP-1-analoger til vektreduksjon - RELIS. Søkt 08.04.2025. (8) Bupropion-naltrekson (Mysimba®): vektreduksjonens venn eller fiende? EMA advarer om bivirkninger og interaksjoner - RELIS. Søkt 15.04.2025.