Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


EDTA og metabisulfitt i epidurale/intratekale preparater



Fråga: Sykehusapotek ønsker en ny vurdering på bruk av EDTA og metabisulfitt i epidurale/intratekale morfinpreparater. Grunnen er at det nå kun finnes morfinampuller uten tilsetninger med lave konsentrasjoner av morfin, noe som gjør tillaging av smerteblandinger ekstremt arbeidskrevende. Vendal 10mg/ml 10 ml (Austria) som er stabilisert med EDTA vurderes.

Svar: Vurdering
Dersom preparater som er godkjent til epidural og intratekal bruk er tilgjengelige, anbefaler vi at slike preparater brukes.

Vi observerer at metabisulfitt og EDTA brukes i noen tilfeller i løsninger som skal gis intratekalt/epiduralt. Litteraturgrunnlaget er for tynt til at vi kan gi konkrete råd. I situasjoner der bruk av epidurale morfinløsninger med metabisulfitt og/eller EDTA er aktuelt, må det gjøres en avveining mellom behovet for denne typen smertestillende behandling og (den til dels ukjente) risikoen for mulige nevrologiske effekter og senskader. Risikoen er dårlig definert vedrørende type reaksjon, konsentrasjonsgrenser og når det gjelder akutt versus kronisk bruk.

Bakgrunn
RELIS har tidligere kommet frem til at metabisulfitt og/eller EDTA ikke bør brukes til løsninger som gis epiduralt eller intratekalt (1-4).

Det finnes generelt lite litteratur på området, og vi finner i svært liten grad nyere litteratur som belyser saken ytterligere. Vi er ikke kjent med at det finnes noen anbefalt konsentrasjonsgrense for metabisulfitt eller EDTA i epidurale løsninger.

I 2013 stilte noen leger på et sykehus i London spørsmål i et tidsskrift med anestesitema, om hvilke midler som bør brukes epiduralt til keisersnitt. Foranledningen var at det var mangel på bikarbonat uten konserveringsmiddel/tilsetningsstoffer (5). Forfatterne fikk mange svar (6-9). To sykehus brukte adrenalin med metabisulfitt og bikarbonat med EDTA (6,7), og rapporterte ikke problemer med dette. Lignende erfaring ble også publisert i 2007 fra et annet sykehus i UK (10).

EDTA er funnet å gi nevrologisk skade hos rotter når det gis intratekalt i store doser (11). Metabisulfitt er mistenkt å forårsake nevrotoksisitet (12). Begrensede studier tyder imidlertid på at hverken EDTA eller metabisulfitt er veldig nevrotoksiske i noen konsentrasjonsområder (12-14). Forfatterne av artikkel om bisulfitt og klorprokain fant at tillegg av bisulfitt så ut til å beskytte mot nevrotoksisitet av klorprokain (12). Vi nevner at referanse 14 har mange gode referanser til tidligere erfaringer på området.

Andre vurderinger for intratekale/epidurale legemidler
Det er et krav i europeisk farmakopee at injeksjoner som skal gis epiduralt eller intratekalt ikke inneholder konserveringsmidler (15). Specialist Pharmacy Service (SPS) i UK har også innspill til momenter som må vurderes hvis et legemiddel skal gis intratekalt, både per produkt og for hver enkelt pasient (16).

Intratekalt versus epiduralt
I denne utredningen har vi ikke skilt på intratekal og epidural bruk med hensyn på risiko for utvikling av bivirkninger. Informasjonen er såpass begrenset, at vi har valgt å ikke gå inn på om det er forskjeller.

Bruksområder
Metabisulfitt er et konserveringsmiddel, mens EDTA er en kompleksbinder (17). Vi kjenner ikke til behovet for EDTA i morfin injeksjonsløsninger.

Morfin løsning med høy konsentrasjon uten tilsetningsstoffer
Vi finner en morfinløsning til epidural bruk uten metabisulfitt på markedet i USA, "Infumorph 25 mg/ml" (18), denne er også nevnt tidligere av RELIS (4). Vi finner et preparat “Morfin Vendal 10 mg/ml”, som er godkjent for både epidural og intratekal bruk. Vi kan ikke finne opplysninger om at løsningen inneholder EDTA (19). Vi oppfordrer til kontakt med grossist for mer informasjon om eventuelle tilgjengelige preparater.

Referenser:
  1. RELIS database 2001; spm.nr. 1692, RELIS Sør. (www.relis.no)
  2. RELIS database 2004; spm.nr. 2322, RELIS Sør. (www.relis.no)
  3. RELIS database 2002; spm.nr. 839, RELIS Midt-Norge. (www.relis.no) (upublisert)
  4. RELIS database 2011; spm.nr. 2585, RELIS Nord-Norge. (www.relis.no) (upublisert)
  5. Halder S, Butcher M, Allam J, et al. Preservative-free bicarbonate for epidural top-up. Anaesthesia 2013; 68: 878–9.
  6. Jackson GN, Jones R. Preservative-free bicarbonate for epidural top-ups. Anaesthesia 2014;69(2):186-7.
  7. Pickard A, Dowse C, Gardner IC, Harvey NL, Kinsella M, Molyneux M, Muchatuta NA, Steeds CE, Wharton NM. Preservative-free bicarbonate for epidural top-up(1.). Anaesthesia. 2013 Nov;68(11):1194-6.
  8. Philip A, Elton C, Sharpe P. Preservative-free bicarbonate for epidural top-up(2.). Anaesthesia. 2013 Nov;68(11):1196.
  9. Dalay S, Millett S, Greenwood J. Preservative-free bicarbonate for epidural top-up(3.). Anaesthesia. 2013 Nov;68(11):1196-7.
  10. Khakhar M. Preservative-containing solutions in the epidural space. British Journal of Anaesthesia, 2007 (99).
  11. Wang BC, Li D et al. Lumbar subarachnoid ethylenediaminetetraacetate induces hindlimb tetanic contractions in rats: prevention by CaCl2 pretreatment; observation of spinal nerve root degeneration. Anesth Analg 1992;75(6):895-9.
  12. Taniguchi M, Bollen AW et al. Sodium bisulfite: scapegoat for chloroprocaine neurotoxicity? Anesthesiology 2004;100(1):85-91.
  13. Sjöberg M, Karlsson PA et al. Neuropathologic findings after long-term intrathecal infusion of morphine and bupivacaine for pain treatment in cancer patients. Anesthesiology 1992;76(2):173-86.
  14. Wagemans MF, van der Valk P et al. Neurohistopathological findings after continuous intrathecal administration of morphine or a morphine/bupivacaine mixture in cancer pain patients. Acta Anaesthesiol Scand 1997;41(8):1033-8.
  15. European Pharmacopoeia. Parenteral preparations. 07/2025:0520.
  16. Specialist Pharmacy Service (SPS). Choosing an injectable medicine for intrathecal administration. https://www.sps.nhs.uk/ (Sist oppdatert: 13. juni 2025).
  17. Medicines Complete. a) Sodium Metabisulfite b) Disodium Edetate. Pharmaceutical Excipients. https://www.medicinescomplete.com/ (Versjon per januar 2025).
  18. Food and Drug Administration (FDA). Label. Infumorph 200, 500. https://www.accessdata.fda.gov/ (Sett: 21. juli 2025)
  19. GL Pharma. Gebrauchsinformation. Vendal 10 mg-Ampullen. https://gl-pharma.com/ (Sett: 21. juli 2025)