Frågedatum: 2025-09-15

RELIS database 2025; id.nr. 18648, RELIS Sør-Øst

Bivirkninger av ADHD legemidler ved mutasjon i MTHFR-genet

Fråga: En lege spør om en polymorfisme i genet som koder for enzymet MTHFR (metylentetrahydrofolat reduktase) har noen klinisk betydning for bruk av sentralstimulerende legemidler, da det er funnet indikasjon for oppstart av slik behandling hos en pasient med følgende prøvesvar: «Heteorozygot for det muterte allel 677C>T og normal 1298 A>C i MTHFR-genet. Genotypen anses å gi noe redusert MTHFR enzymaktivitet, men er som oftest ikke assosiert med økt risiko for hyperhomocysteinemi."

Sammanfattning: MTHFR-polymorfismer kan gi redusert metyleringskapasitet, og dermed ha betydning ved bruk av legemidler som er avhengige av metylering som en del av normal metabolisme. Da metylering ikke er beskrevet å inngå som noen sentral del av metabolismen av hverken metylfenidat eller lisdeksamfetamin, kan vi ikke se at pasientens MTHFR-polymorfisme skal være av klinisk betydning for denne typen medisinering.

Svar: MTHFR-enzymet er nok mest kjent for sin viktige rolle i metabolismen av folat og homocystein (1).

MTHFR-enzymet er også nødvendig for metabolisme av enkelte legemiddelgrupper
MTHFR-enzymet katalyserer omdannelsen av 5,10-metylentetrahydrofolat til 5-metyltetrahydrofolat (5-metylTHF). 5-metylTHF fungerer som en metyldonor. Ved hjelp av enzymet metionin syntase og vitamin B12 som kofaktor, avgir 5-metylTHF en metylgruppe til homocystein som da omdannes til metionin (1). Metionin er igjen utgangspunktet for dannelsen av S-adenosylmetionin (SAM), som er en universell metyldonor (2).

Metylering er en svært sentral biokjemisk reaksjon generelt, og for noen legemidler inngår metylering som en del av normal metabolisme (3). Metabolismen av enkelte legemidler vil affiseres ved manglende metylering.

Polymorfismer i MTHFR-genet
Vi kjenner ikke bakgrunnen for at genotyping ble utført i utgangspunktet, men pasienten er altså heterozygot for det muterte allelet som nå kalles r c.665C>T (i det inkluderte prøvesvaret brukes en eldre betegnelse på polymorfismen). Polymorfismen gir et termolabilt enzym og redusert enzymaktivitet. Dette kan forstyrre homocystein- og folatmetabolismen, og heterozygote kan få lett økt homocysteinnivå, særlig ved samtidig lave folatverdier (1).

Metyleringsdefekt og legemidler
Ved omtale av polymorfismer i MTHFR-genet nevnes særlig at både effekten og toksisiteten av cytostatika som metotreksat, syklofosfamid, fluoropyrimidiner og platinaforbindelser kan påvirkes (1). Andre kilder nevner antiepileptika, merkaptopurin og niacin (4), samt andre legemiddelgrupper. Sentralstimulerende legemidler omtales ikke.

Vi finner ikke beskrevet at metylering inngår som noen sentral del av metabolismen av metylfenidat (5) eller lisdeksamfetamin (6).

1. Metodebok.no. Laboratoriehåndbok (SØ). MTHFR (Metylentetrahydrofolat reduktase) v1.1. (Publisert: 5. mars 2025).
2. Chiang PK, Gordon RK et al. S-Adenosylmethionine and methylation. FASEB J. 1996 Mar; 10(4): 471-80. (kun abstract tilgjengelig).
3. Weinshilboum R. Pharmacogenetics of methylation: relationship to drug metabolism. Clin Biochem. 1988 Aug; 21(4): 201-10.
4. Schwahn BC, Rozen R. Methylenetetrahydrofolate Reductase Polymorphisms: Pharmacogenetic Effects. In: Madame Curie Bioscience Database Internet. Austin (TX): Landes Bioscience; 2000-2013. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK5968/ NCBI Bookshelf. A service of the National Library of Medicine, National Institutes of Health.
5. Clinical Pharmacology database. Methylphenidate pharmacokinetics. Elsevier, Inc. https://www.clinicalkey.com/pharmacology/login (Sist oppdatert: 11. september 2025).
6. Clinical Pharmacology database. Lisdexamfetamine pharmacokinetics. Elsevier, Inc. https://www.clinicalkey.com/pharmacology/login (Sist oppdatert: 11. september 2025).