Frågedatum: 2025-10-10

RELIS database 2025; id.nr. 18696, RELIS Sør-Øst

Behandling med aromatasehemmer i kombinasjon med veksthormon for økt lengdevekst

Fråga: Gutt i midten av tenårene har vært i en langvarig utredningsprosess pga. sen pubertet og lav lengdevekst. Det er nå påvist lave nivåer av GH (veksthormon), og han startet i forrige uke opp med daglige injeksjoner med somatropin (veksthormon). I den sammenheng er han også blitt tilbudt å starte opp med aromatasehemmer for å forsinke lukking av epifyseskivene. Dette er, slik lege forstår det, fortsatt eksperimentell behandling med usikkerhet vedrørende bivirkninger og senfølger.

Hva er anbefalingene vedrørende bruk av aromatasehemmer i denne sammenheng?

Finnes det nyere litteratur innen problemstillingen og som kan hjelpe med avveiing for/imot bruk, uheldige konsekvenser versus gevinst. Aromatasehemmer hindrer testosteron i å bli omdannet til østrogen, da det er østrogenet som medfører lukking av epifyseskivene. Men hva gjør dette (manglende østrogen) med oppbygging av skjelettet? Hva med den økte mengden testosteron i kroppen når testosteron ikke omdannes til østrogen?

Sammanfattning: Få kliniske studier har undersøkt effekten av kombinasjonsbehandling med veksthormon (VH) og aromatasehemmer (AI) for økt lengdevekst hos barn/ungdom. Flere av disse har vist økt lengdevekst under pågående behandling, men studiene er små og endelig effekt på voksenhøyde er fortsatt ikke endelig avklart. Det er også fortsatt mye uavklart når det gjelder langtidsbivirkninger av slik behandling.

Med det kunnskapsgrunnlaget som finnes per i dag, er det ikke mulig å gi en generell anbefaling om slik behandling på gruppenivå. The Pediatric Endocrine Society anbefaler derfor at pediatrisk endokrinolog vurderer hva som er optimal behandling for den enkelte pasient.

Svar: Ingen konkrete anbefalinger/retningslinjer om bruk av aromatasehemmere (AI) for økt lengdevekst Vi har ikke funnet konkrete anbefalinger om behandling med aromatasehemmere for økt lengdevekt/vekstforstyrrelser hos barn i retningslinjer, men flere kliniske oppslagsverk, som UpToDate, BMJ Best Practice, Clinical Pharmacology og Micromedex og retningslinjer fra PES (Pediatric Endocrine Society) omtaler svært kort slik bruk (1-5).

I UpToDate står det at hos barn med utilstrekkelig pubertetsvekst som følge av sen oppstart med rekombinant humant veksthormon (rhGH), har tilleggsbehandling med enten en gonadotropinfrigjørende hormonagonist (GnRH-agonist) eller en aromatasehemmer (hos gutter) blitt forsøkt, men at slik bruk er eksperimentell. På bakgrunn av mangel på data anbefaler de vanligvis ikke slik behandling. Det refereres også til en Cochrane utredning fra 2015 som konkluderte med at aromatasehemmere øker kortsiktig vekst hos gutter med veksthormonmangel, men at det ikke er god evidens for at de øker endelig høyde som voksen (adult height) (1).

I dokumentet til BMJ Best Practice om forsinket pubertet nevnes aromatasehemmere som en ny/eksperimentell behandling ("emerging treatment") ved forsinket pubertet og kortvoksthet, og at undersøkelser på effekt og sikkerhet fortsatt pågår (2).

Clinical Pharmacology angir at bruk av letrozol for behandling av forsinket pubertet er off label, men effektivt for økt lengdevekst ved idiopatisk kortvoksthet som ikke skyldes veksthormonmangel (3). Micromedex nevner for aromatasehemmeren letrozol (under non-FDA uses/"bruk uten godkjenning i USA") ved forsinket pubertet, at slik behandling kan være nyttig og indisert for noen, men ikke i de fleste tilfeller uten at dette er nærmere spesifisert (4).

European Society for Paediatric Endocrinology (ESPE) lenker til følgende artikkel fra 2016 på sin hjemmeside, som omtaler bruk av aromatasehemmere (6): The Challenge of Defining and Investigating the Causes of Idiopathic Short Stature and Finding an Effective Therapy (se avsnittet om "Aromatase Inhibitors"). Her refereres det til en liten studie der kombinasjonen VH+AI gave en vekstøkning i behandlingsperioden på 22,5 cm, mens pasientene som fikk VH i monoterapi hadde en vekstøkning på 20,6 cm (7). Nettoeffekt på endelig voksenvekst er usikker. Forfatterne kommenterte at, basert på tilgjengelig dokumentasjon, bør bruk av aromatasehemmer regnes som eksperimentelt ved vekstforstyrrelser.

I retningslinjene fra Drug and Therapeutics, and Ethics Committees of the Pediatric Endocrine Society (PES) fra 2016, som gir anbefalinger for klinisk håndtering av barn og ungdom med vekstsvikt som følge av veksthormonmangel (GHD), idiopatisk kortvoksthet (ISS) eller primær IGF-I-mangel (PIGFD) basert på beste tilgjengelige evidens, omtales aromatasehemmere kun i en setning som eksperimentell behandling med hensikt å forsinke epifyseskivenes lukking. Retningslinjene konkluderer med følgende (5):

In conclusion, given the unanswered questions, the nuanced distinctions, and the dynamic status of the field, we recommend that only pediatric endocrinologists manage the evaluation for GHD-ISS-PIGFD and their treatment. We also recommend further study of the unresolved issues highlighted in these guidelines. In the meantime, we reiterate the importance of individualized patient care; lack of studies of sufficient quality in support of a practice is not the same as evidence against the practice, and interpatient variability means recommendations made at the group level may not be optimal for a particular individual patient.
Noen studier indikerer at en kombinasjon med VH og AI kan gi ytterligere økt lengdevekst
Selv om flere små studier har vist positive resultater, etterlyses det større studier for å bekrefte både effekt og sikkerhet ved kombinasjonsbehandling. Ved søk etter nyere litteratur (Pubmed) har vi funnet noen oversiktsartikler/metaanalyser på temaet (8-10). Det bemerkes at disse artiklene ikke er publisert i de mest velrennomerte pediatriske tidsskriftene.

To av de nyeste metaanalysene har motstridende resultater for effekt på lengdevekst av VH og AI i monoterapi sammenlignet med kombinasjonsterapi (8,9). Dette viser blandt annet at det er utfordrende å sammenligne eller slå sammen ulike studier i metaanalyser når det er benyttet ulike studieprotokoller og det er forskjeller i pasientpopulasjoner og utfallsmål i de ulike studiene. Langtidsoppfølging med endelig voksenvekst er generelt ikke evaluert/oppgitt. Vi vedlegger lenker til noen av artiklene da de kan være av interesse å lese i sin helhet:

Comparative effects of growth hormone, testosterone, and aromatase inhibitors on height gain in children and adolescents with idiopathic short statures: a network meta-analysis (2025). Denne metaanalysen som inkluderte 19 studier totalt, fant at alle behandlingene (testosteron, VH, AI eller VH+AI) hadde effekt på lengdevekst ved ISS, men at det ikke var signifikant forskjell mellom bruk av VH eller AI i monoterapi sammenlignet med bruk i kombinasjon (8).

Aromatase inhibitors for short stature in male children and adolescents treated with growth hormone: a meta-analysis of randomized controlled trials (2024). Denne metaanalysen fant at tillegg av AI til VH, sammenlignet med VH i monoterapi, kan gi ytterligere terapeutisk gevinst hos gutter med kortvoksthet som økt veksthastighet og forbedret predikert voksenhøyde. Denne metaanalysen har inkludert 8 RCTer, men vi ser at en av disse faktisk ikke benyttet VH, men testosteron sammen med letrozol. Forfatterne kommenterte også at studiene har lav-moderat kvalitet med stor heterogenitet, og at ingen rapporterte endelig voksenhøyde men kun surrogatmål (9).

Use of Aromatase Inhibitors in Short Children and Adolescents to Increase Height Gain: A Current Practice Survey and Review of the Literature (2025). Artikkelen har en oversikt (se tabell 4) over flere studier med ulike tilstander, som ISS (idiopathic short stature), GHD (GH deficiency) og CDGM (constitutional delay of growth and maturation) og resultater fra disse i forhold til lengdevekst i cm (netto økning i høyde eller predikert voksenhøyde) (11). Resultatene på lengdevekst varierer mellom de ulike studiene.

I tillegg til studiene som er inkludert i oversiktsartiklene over, har vi funnet noen få nyere publiserte studier som har undersøkt kombinasjonsbruk av VH og AI (13-15). Det er vanskelig å konkludere noe videre om effekt ut i fra disse da de er observasjonsstudier med de begrensninger det innebærer, men forfatterne av studiene angir at resultatene kan tyde på at kombinasjonsbehandling kan være gunstig.

Cui et al. (2025) er en observasjonell, prospektiv kohortestudie, ikke randomisert. Gutter med ISS og skjelettalder på 13 år og over (n=32 i hver behandlingsgruppe), ble fulgt opp hver 3. måned inntil predikert voksenhøyde (PAH) eller voksenhøyde (AHt , definert som veksthastighet < 2 cm/år). Gruppen som fikk kombinasjonsbehandling med VH + AI oppnådde høyere voksenhøyde enn gruppen som fikk VH + GnRH-analog (13). Studien gav indikasjoner på at aromatasehemmere kombinert med veksthormon kan forsinke skjelettmodning og forbedre vekstprognose hos pubertale gutter med idiopatisk kortvoksthet, men på grunn av metodiske begrensninger, kort oppfølgingstid, og usikre data på endelig voksenhøyde, må resultatene tolkes med forsiktighet.

Studien til Kağızmanlı et al. (2024) var retrospektiv, og behandlingsgruppene (Ntotalt=41) var ikke standardiserte i forhold til viktige parametre som alder, pubertetsstadium, benalder og høyde. Hos de fleste pasientene var endelig voksenhøyde heller ikke tilgjengelig, noe som begrenset muligheten til å dokumentere effekt eller gevinst av behandlingen med aromatasehemmere. Etter ett års behandling var det ingen signifikant forskjell i veksthastighet mellom gruppene, men BA/CA (skjelettalder/kronologisk alder) forbedret seg kun i AI-gruppen (14).

Studien til Miller et al. (2020) er en real-world analyse (retrospektiv observasjonsstudie) der unge gutter med CHD (n=115) eller ISS (n= 27) ble fulgt opp etter to års samtidig bruk av VH + AI. Forfatterne konkluderte med at kombinasjonsbehandlingen så ut til å være assosiert med vedvarende vekst over en periode på to år, og at AT kan ha forsterket vekstpotensialet, men det var ingen kontrollgruppe i studien. Bivirkninger er ikke omtalt (15).

Aromatase Inhibitor Monotherapy to Augment Height in Boys: Does It Work and Is It Safe? (2024). Forfatteren av artikkelen peker på mangelen på kvalitetsstudier, og at pasientenes ulike underliggende årsaker kan ha betydningen for effekt, samt at lite fremdeles er kjent om bivirkninger, særlig langtidseffekter (12).

Individuell vurdering
Med nåværende kunnskapsgrunnlag er det det ikke mulig å konkludere om tillegg av AI til VH vil gi en ytterligere økt lengdevekst hos den enkelte, selv om det på et teoretisk grunnlag virker plausibelt og noen studier indikerer en slik effekt. Det er derfor heller ikke mulig på et generelt grunnlag å anslå nytten eller hvor mange cm''s økning i høydevekst en slik kombinasjon potensielt kan gi. Dette vil sannsynligvis også være avhengig av alder, tidspunkt for pubertetsstart, skjelettmodenhet, startdose/varighet av behandlingen, graden av veksthormonmangel og genetisk potensiale. En barneendokrinolog med erfaring med slik behandling og behandlingsansvar, vil nok ha bedre forutsetninger for å kunne gi et mulig estimat for den aktuelle pasienten.

Hva er kjent om bivirkninger?
I artikkelen i UpToDate omtales ikke bivirkninger av aromatasehemmere, men kun at de på bakgrunn av at det mangler data vanligvis ikke anbefaler slik behandling (1). BMJ Best Practice nevner at studier av anastrozol ved kortvoksthet har vist et økt høydepotensial med en akseptabel sikkerhetsprofil (2). Det presiseres samtidig at dette er utprøvende behandling.

Det har vært oppmerksomhet knyttet til mulige bivirkninger i form av vertebral deformitet/morfologi, bentetthet/-mineralisering, hyperandrogenisme (som økt kroppsbehåring, fet hud i ansikt og alvorlig akne og irritabilitet), effekt på fertilitet og kardiometabolske komplikasjoner over tid (10-12).

Hyperandrogenisme
I studien til Cui et al. utviklet 1 av 3 barn som fikk AI hyperandrogenisme. Noen barn opplevde også smerter i ledd. Etter avsluttet behandling gikk symptomene og testosteronnivået tilbake til normalen, gradvis i løpet av noen måneder (13).

Benmorfologi
Bekymringer knyttet til benmorfologi, spesielt kileformede virveldeformiteter, er tidligere rapportert hos gutter med idiopatisk kortvoksthet (ISS) som har fått behandling med letrozol. Den kliniske betydningen av dette funnet er fortsatt uklar, ettersom de fleste pasientene forblir asymptomatiske. En studie viste at virveldeformiteter hovedsakelig oppsto ved oppfølging hos gutter som fikk letrozolbehandling før puberteten startet, men ikke hos eldre gutter med forsinket pubertet (CDGP) som fikk letrozol. Forfatterne antok at denne forskjellen kan skyldes den høyere alderen til den siste gruppen, mer avansert skjelettalder og kortere behandlingsvarighet (10). Noen mener også at endringer i benmorfologi kan være relatert til underliggende tilstand som idiopatisk kortvoksthet (ISS) (11).

Bentetthet
Noen studier, men ikke gjennomgående, har rapportert om redusert bentetthet under pågående behandling med AI (og VH), og det er nødvendig med mer forskning for å kunne vurdere i hvor stor grad dette skjer og hvilken betydning dette kan for barn og unge på lengre sikt (10,11). Tilfellet av benbrudd er beskrevet (12). Det er nylig publisert en kasusrapport med tre tilfeller der unge gutter som har fått GH og AI utviklet en uvanlig type proksimal tibiafraktur, beskrevet som "opened-bottle"-morfologi. Frakturene oppstod uten traume eller med minimal belastning. Forfatterne oppfordrer til økt oppmerksomhet og videre forskning for å avklare årsakssammenheng og risiko (16).

Hjerterelaterte effekter
En tyrkisk studie har rapportert om funn av økt venstre ventrikkelmasse og veggtykkelse hos ungdom behandlet med letrozol. Endringene var korrelert med høye testosteron- og hemoglobinnivåer, som kan være relatert til behandling med AI. Ingen av ungdommene hadde symptomer på hjerterelaterte bivirkninger (17). Disse funnene er ikke nødvendigvis klinisk signifikante (12), men langtidsdata for kardiovaskulær risiko etter bruk av AI i barndom/ungdom er mangelfull.

Fertilitet
Det mangler langtidsstudier på fertilitet hos menn som tidligere har fått behandling med AI i ungdommen (12).

1. Rogol AD, Padilla EJR. Growth hormone deficiency in children: Treatment. Adjunctive growth-promoting agents. Version 45.0. In: UpToDate. https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 30. juni 2025).
2. Delayed puberty. Emerging treatments. In: BMJ Best practice. https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 21. februar 2025).
3. Clinical Pharmacology database. Drug class overview: Aromatase Inhibitors . Elsevier, Inc. https://www.clinicalkey.com/pharmacology/login (Sist oppdatert: 13. april 2021).
4. Micromedex® 2.0 (online). Letrozol (Drugdex System). https://www.helsebiblioteket.no/ (Sett: 7. oktober 2025).
5. Grimberg A, DiVall SA et al. Drug and Therapeutics Committee and Ethics Committee of the Pediatric Endocrine Society. Guidelines for Growth Hormone and Insulin-Like Growth Factor-I Treatment in Children and Adolescents: Growth Hormone Deficiency, Idiopathic Short Stature, and Primary Insulin-Like Growth Factor-I Deficiency. Horm Res Paediatr 2016; 86(6): 361-97. doi: 10.1159/000452150.
6. Inzaghi E, Reiter E et al. The Challenge of Defining and Investigating the Causes of Idiopathic Short Stature and Finding an Effective Therapy. Horm Res Paediatr 2019; 92(2): 71-83. doi: 10.1159/000502901.
7. Mauras N, Ross JL et al. Randomized trial of aromatase inhibitors, growth hormone, or combination in pubertal boys with idiopathic, short stature. J Clin Endocrinol Metab 2016; 101(12): 4984–93.
8. Zhang T, Si Y et al. Comparative effects of growth hormone, testosterone, and aromatase inhibitors on height gain in children and adolescents with idiopathic short statures: a network meta-analysis. Ann Hum Biol 2025; 52(1): 2551531. doi: 10.1080/03014460.2025.2551531.
9. Wang K, Ye F et al. Aromatase inhibitors for short stature in male children and adolescents treated with growth hormone: a meta-analysis of randomized controlled trials. BMC Pediatr 2024; 24(1): 813. doi: 10.1186/s12887-024-05301-0.
10. Ye R, Dai J et al. Effect and safety of aromatase inhibitors for the treatment of short stature in male children and adolescents: a meta-analysis of randomized controlled trials. J Pediatr Endocrinol Metab 2024; 37(12): 1015-27. doi: 10.1515/jpem-2024-0293.
11. Zepeda D, Mericq V. Use of Aromatase Inhibitors in Short Children and Adolescents to Increase Height Gain: A Current Practice Survey and Review of the Literature. Horm Res Paediatr. 2025: 1-9. doi: 10.1159/000546576.
12. Geffner ME. Aromatase Inhibitor Monotherapy to Augment Height in Boys: Does It Work and Is It Safe? 2024; 8(12):bvae196. doi: 10.1210/jendso/bvae196.
13. Cui Y et al. The Combination of Aromatase Inhibitors and GH Treatment for Idiopathic Short Stature in Male Adolescents. J Clin Endocrinol Metab. 2025; 110(9):e2871-e2877. doi: 10.1210/clinem/dgaf271.
14. Kağızmanlı AG, Kızılay ÖD et al. Aromatase inhibitors: a useful additional therapeutic option for slowing down advanced bone age in boys with growth hormone deficiency. J Endocrinol Invest 2024; 47(5): 1227-35. doi: 10.1007/s40618-023-02242-w.
15. Miller BS, Ross J et al. Height outcomes in children with growth hormone deficiency and idiopathic short stature treated concomitantly with growth hormone and aromatase inhibitor therapy: data from the ANSWER program. Int J Pediatr Endocrinol 2020; 19. doi: 10.1186/s13633-020-00089-z.
16. Godoy IRB, Rodrigues TC et al. Atypical "opened-bottle" proximal tibial fractures in young male patients with growth hormone and aromatase inhibitor treatment: case series. Skeletal Radiol 2025 Sep 10. doi: 10.1007/s00256-025-05035-9. Epub ahead of print.
17. Besci Ö, Akçura YD et al. Aromatase Inhibitors May Increase the Risk of Cardiometabolic Complications in Adolescent Boys. Pediatr Cardiol 2024; 45(2): 228-39. doi: 10.1007/s00246-023-03260-4.